Cancer
El análisis de control metabólico indica un cambio de estrategia en el tratamiento del cáncer
Gran parte de la búsqueda de la "bala mágica del cáncer" o "blockbuster" ha seguido la expectativa de un solo gen o proteína como "el paso limitante de la velocidad" para la persistencia tumoral. Los ejemplos continúan abundando: EGFR, VEGFR, Akt / PI3K, HIF-1α, PHD, PDK o FAS continúan siendo atacados individualmente. Sin embargo, muchos de estos intentos de bloquear una vía metabólica o de transducción de señales dirigiéndose, específicamente, a una sola molécula limitante de la velocidad han demostrado ser infructuosos. El análisis de control metabólico (MCA) de las células cancerosas ha generado una explicación genérica para este fenómeno: varios pasos comparten el control del metabolismo energético (para la glucólisis: transportador de glucosa, hexoquinasa, síntesis de glucógeno y demanda de ATP; para la fosforilación oxidativa: complejo respiratorio I y demanda de ATP), es decir, no hay un solo "paso limitante de la velocidad". Es poco probable que dirigirse a un tipo de paso que no existe sea un paradigma exitoso para continuar la investigación sobre la focalización de medicamentos contra el cáncer.
MCA establece cómo determinar, cuantitativamente, los grados de control que las diversas enzimas en la red intracelular ejercen sobre el flujo vital (o función) y sobre la concentración de metabolitos importantes, sustituyendo el concepto intuitivo, cualitativo y más a menudo erróneo de un solo paso limitante de la velocidad. Además, MCA ayuda a comprender (i) los mecanismos subyacentes por los cuales una enzima dada ejerce un control alto o bajo, (ii) por qué el control de la vía es compartido por varias enzimas y transportadores de vías y (iii) cuáles son los mejores conjuntos de objetivos farmacológicos. De hecho, mediante la aplicación de MCA ahora debería ser posible identificar el grupo de proteínas (y genes) que deben modificarse para lograr una modulación exitosa de las redes intracelulares de relevancia biotecnológica o clínica. El desafío es alejarse del diseño de fármacos que inhiban específicamente un solo paso de control, hacia fármacos inespecíficos o hacia mezclas de fármacos, que pueden tener múltiples sitios diana en las vías más exacerbadas, únicas y de control en las células cancerosas. Los fármacos no específicos exitosos deben seguir siendo específicos para las redes de células cancerosas sobre las de las células normales y para establecer dicha especificidad de tipo celular dentro de la no especificidad molecular seguirá requiriendo análisis sofisticados. La práctica clínica ha anticipado esta última estrategia de mezclas de fármacos: ya se administran combinaciones de fármacos antineoplásicos con resultados alentadores. Por lo tanto, la estrategia más prometedora para el tratamiento del cáncer parece ser la de una terapia multidirigida y aconsejada por MCA.
Características metabólicas de la resistencia al tratamiento del cáncer | SpringerLink
Características metabólicas de la resistencia al tratamiento del cáncer
Una barrera importante para lograr una remisión duradera y una cura definitiva en pacientes oncológicos es la aparición de resistencia tumoral, un resultado común de diferentes tipos de enfermedades e independiente del enfoque terapéutico emprendido. En los últimos años, se han aislado subpoblaciones de células de ciclo lento dotadas de un mayor potencial tumorigénico y resistencia a múltiples fármacos en diferentes tumores, y la creciente evidencia experimental sugiere que estas células resistentes son responsables de la recaída tumoral. Una caracterización metabólica en profundidad de las células madre tumorales resistentes reveló que dependen más de la respiración mitocondrial y menos de la glucólisis que otras células tumorales, un hallazgo que desafía la suposición de que los tumores tienen un metabolismo principalmente glucolítico y mitocondrias defectuosas. La demostración de un programa metabólico en células tumorigénicas resistentes que pueden estar presentes en la mayoría de los tumores tiene importantes implicaciones terapéuticas y es una consideración crítica a medida que abordamos el desafío de identificar nuevas vulnerabilidades que podrían ser explotadas terapéuticamente.
Biología metabólica del cáncer: análisis estructural del cáncer como enfermedad metabólica, nuevas perspectivas y oportunidades para el tratamiento de la enfermedad
El metabolismo de las células cancerosas o el Efecto Warburg El descubrimiento se remonta a 1924 cuando, por primera vez Otto Warburg observó, en contraste con las células normales, que las células cancerosas tienen un metabolismo diferente. Con el inicio de tecnologías de alto rendimiento y biología de sistemas computacionales, se realizaron renacimientos del metabolismo de las células cancerosas y muchos intentos para revisar el efecto Warburg. El desarrollo de herramientas experimentales y analíticas que generen datos biológicos de alto rendimiento, incluida mucha información, podría conducir a la aplicación de modelos computacionales en el descubrimiento biológico y la medicina clínica, especialmente para el cáncer. Debido a la reciente disponibilidad de modelos reconstruidos específicos de tejido, se abren nuevas oportunidades en el estudio de la alteración metabólica en varios tipos de cáncer. Los enfoques estructurales a nivel de escala genómica parecen ser adecuados para desarrollar firmas moleculares diagnósticas y pronósticas, así como para identificar nuevos objetivos farmacológicos. En esta revisión, hemos considerado estos avances recientes en el análisis estructural del cáncer como una visión de la enfermedad metabólica. Aquí se han descrito dos enfoques estructurales diferentes: métodos topológicos y basados en restricciones. El objetivo final de este tipo de análisis de sistemas no es solo el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas, sino también el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas basadas en sistemas.
Tratamiento metabólico del cáncer: resultados intermedios de una serie de casos prospectivos
Antecedentes: La combinación de hidroxicitrato y ácido lipoico ha sido demostrada por varios laboratorios para ser eficaz en la reducción del crecimiento del cáncer murino. Pacientes y métodos: Todos los pacientes habían fracasado en la quimioterapia estándar y el oncólogo remitente les ofreció solo cuidados paliativos. El estatus de Karnofsky estaba entre 50 y 80. La esperanza de vida se estimó entre 2 y 6 meses. A diez pacientes consecutivos con cáncer metastásico avanzado quimiorresistente se les ofreció tratamiento metabólico compasivo. Fueron tratados con una combinación de ácido lipoico a 600 mg i.v. (Thioctacid), hidroxicitrato a 500 mg t.i.d. (Solgar) y naltrexona en dosis bajas a 5 mg (Revia) a la hora de acostarse. Los sitios primarios fueron carcinoma de pulmón (n = 2), carcinoma de colon (n = 2), carcinoma de ovario (n = 1), carcinoma de esófago (n = 1), sarcoma uterino (n = 1), colangiocarcinoma (n = 1), carcinoma de parótida (n = 1) y primario desconocido (n = 1). Los pacientes habían sido fuertemente pre-tratados. Un paciente había recibido cuatro líneas de quimioterapia, cuatro pacientes tres líneas, cuatro pacientes dos líneas y un paciente había recibido radioterapia y quimioterapia. También se ha descrito un undécimo paciente con cáncer de próstata avanzado resistente a la hormonoterapia tratado con hidroxicitrato, ácido lipoico y antiandrógenos. Resultados: Un paciente no pudo recibir ácido lipoico intravenoso y se cambió a ácido lipoico oral (Tiobec). La toxicidad se limitó a náuseas y vómitos transitorios. Dos pacientes murieron de enfermedad progresiva en dos meses. Otros dos pacientes tuvieron que ser cambiados a quimioterapia convencional combinada con tratamiento metabólico, uno de los cuales tuvo una respuesta tumoral dramática posterior. La enfermedad en los otros pacientes fue estable o muy lentamente progresiva. El paciente con cáncer de próstata resistente a las hormonas tuvo una caída dramática en el antígeno prostático específico (90%), que aún está disminuyendo. Conclusión: Estos resultados primarios sugieren la falta de toxicidad y la probable eficacia del tratamiento metabólico en el carcinoma avanzado quimiorresistente. También es probable que el tratamiento metabólico mejore la eficacia de la quimioterapia citotóxica. Estos resultados están en línea con los datos publicados en animales. Se justifica un ensayo clínico aleatorizado
US8377985B2 - Tratamiento del cáncer - Google Patents
Se divulgan métodos para tratar el cáncer de hueso. Los métodos comprenden la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (Ia)
donde R 1, R 2, R 3, R 4 y R 5 se describen en este documento, donde al
menos dos de los cinco sustituyentes R1, R2, R 3,
R4 y R 5 son siempre hidrógeno, al
menos uno de los cinco sustituyentes es siempre nitro, y al menos un
sustituyente colocado adyacente a un nitro es siempre yodo, y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere generalmente a métodos de tratamiento de enfermedades tumorigénicas utilizando compuestos aromáticos de nitrobenzamida y sus metabolitos. Más específicamente, se relaciona con el uso del compuesto nitro 4-yodo-3-nitrobenzamida o una sal, solvato, isómero, tautómero, metabolito, análogo o profármaco del mismo para suprimir e inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero
Metabolismo en pacientes con cáncer | Investigación contra el cáncer (iiarjournals.org)
Metabolismo en pacientes con cáncer
Hoy en día todavía sólo el 50% de los cánceres recién diagnosticados se pueden curar. Si bien los mecanismos moleculares de la proliferación celular se están estudiando intensamente, se ha gastado comparativamente poca energía de investigación en desentrañar las interacciones metabólicas del cáncer y los tejidos del huésped. Se está acumulando evidencia de que los patrones metabólicos sistémicos y locales tienen un impacto considerable en el crecimiento tumoral, así como en la composición corporal y las funciones de los órganos. Esto puede conducir a nuevos tratamientos en oncología. El desarrollo del cáncer, y la recurrencia, pueden ser inhibidos por la actividad física, así como por evitar la obesidad, el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina. Los tratamientos antineoplásicos inducen reducciones en la ingesta nutricional y requieren un apoyo nutricional individualizado. Se están considerando nuevos conceptos para matar de hambre o reprogramar metabólicamente las células cancerosas. Durante el tratamiento paliativo de tumores progresivos, debe ser una buena práctica clínica evitar o tratar la desnutrición y los estados inflamatorios crónicos. En las últimas etapas, el objetivo principal debe ser el alivio sintomático y la atención a las necesidades individuales subjetivas.
Pulso de prensa: una nueva estrategia terapéutica para el manejo metabólico del cáncer
Fondo
Un cambio de la respiración a la fermentación es un sello metabólico común de las células cancerosas. Como resultado, la glucosa y la glutamina se convierten en los principales combustibles para impulsar el crecimiento desregulado de los tumores. La ocurrencia simultánea de perturbaciones de "Pulso de prensa" se consideró el mecanismo responsable de la reducción de las poblaciones orgánicas durante épocas evolutivas anteriores. Las perturbaciones de la prensa producen estrés crónico, mientras que las alteraciones del pulso producen estrés agudo en las poblaciones. Fue solo cuando ambos disturbios coinciden que se produjo la reducción de la población.
Métodos
Este concepto general se puede aplicar al tratamiento del cáncer mediante la creación de tensiones metabólicas crónicas en el metabolismo energético de las células tumorales (alteración de la prensa) que se acoplan a una serie de factores estresantes metabólicos agudos que restringen la disponibilidad de glucosa y glutamina al tiempo que estimulan el estrés oxidativo específico del cáncer (alteraciones del pulso). La elevación de los cuerpos cetónicos no fermentables protege a las células normales del estrés energético al tiempo que mejora aún más el estrés energético en las células tumorales que carecen de la flexibilidad metabólica para usar cetonas como fuente de energía eficiente. Las anomalías mitocondriales y las mutaciones genéticas hacen que las células tumorales sean vulnerables al estrés metabólico.
Resultados
La estrategia terapéutica de pulso de presión para el manejo del cáncer se ilustra con dietas cetogénicas restringidas en calorías (KD-R) utilizadas junto con medicamentos y procedimientos que crean estrés agudo crónico e intermitente en el metabolismo energético de las células tumorales, al tiempo que protegen y mejoran el metabolismo energético de las células normales.
Conclusiones
La optimización de la dosificación, el momento y la programación de la estrategia terapéutica de pulso de presión facilitará la erradicación de las células tumorales con una toxicidad mínima para el paciente. Esta estrategia terapéutica se puede utilizar como marco para el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento no tóxico de la mayoría de los cánceres.
Hipótesis: Uso del efecto Warburg contra el cáncer mediante la reducción de la glucosa y el suministro de lactato
El consumo ávido de glucosa con producción concomitante de lactato por células malignas, incluso en condiciones aeróbicas, se llama efecto Warburg o glucólisis aeróbica. Este estado metabólico es una vía común final que aparentemente sirve para varios propósitos invasivos. Como la mayoría de los tumores invasivos muestran el efecto Warburg, esto ha demostrado ser de gran importancia clínica en la detección de neoplasias malignas con tomografías por emisión de positrones de 18-flúor 2-desoxiglucosa (FDG-PET). Sin embargo, el uso del efecto Warburg para atacar las neoplasias malignas ha resultado más difícil. Dado que se ha demostrado que la hipoglucemia es tumoricida para los cánceres que muestran el efecto Warburg, se han investigado varios esquemas para bloquear la utilización de glucosa. Pero in vivo Es difícil dirigirse selectivamente a la utilización de glucosa en células malignas sin dañar las células normales.
Las células cancerosas producen grandes cantidades de lactato bajo el efecto Warburg, sin oxidarlo completamente a CO. En contraste, las células normales pueden oxidar completamente el lactato en condiciones aeróbicas. Estudios recientes han demostrado que los órganos vitales como el cerebro, el corazón, el hígado, los riñones y los músculos son capaces de oxidar el lactato como combustible alternativo a la glucosa. También se ha demostrado que durante la hipoglucemia el lactato intravenoso puede servir como combustible de rescate en el hombre. Otros estudios clínicos mostraron que los pacientes pueden metabolizar eficazmente grandes cantidades de lactato exógeno. Todo esto parece reflejar el importante papel fisiológico recientemente reconocido del lactato como alternativa a la glucosa. En consecuencia, el lactato es el candidato más lógico para servir como combustible de rescate cuando se induce hipoglucemia local o sistémica.2
Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la combinación de hipoglucemia inducida por insulina y la administración concomitante de lactato suprimirá selectivamente los cánceres que manifiestan el efecto Warburg, ya que tales cánceres tendrán grandes dificultades para metabolizar el lactato. Esta terapia metabólica podría ser modulada de muchas maneras tanto en amplitud, en duración y en tiempo con respecto a otras terapias. El modelo validado de perfusión aislada de extremidades (ILP) para el sarcoma parece un modelo atractivo para evaluar la terapia local con insulina y lactato y probar sus efectos tumoricidas (adyuvantes) en animales y hombres. Tales efectos podrían evaluarse con técnicas modernas de detección metabólica como FDG-PET y resonancia magnética en modelos locales tanto en animales como en humanos. Posteriormente se pudieron evaluar los efectos sistémicos de la hipoglucemia combinada con la administración de lactato de sodio
Tratamiento del cáncer con ácido lipoico en combinación con ácido ascórbico
El ácido lipoico y/o su sal soluble en agua se usa para tratar el cáncer, solo o en combinación con ácido ascórbico (vitamina C). Solo o en combinación, demostró ser eficaz en tumores in vitro y tumores de ratón. Los agentes se pueden administrar de forma segura y se han utilizado eficazmente en estudios de casos.
Metabolismo y cáncer: el futuro es ahora | Revista Británica de Cáncer (nature.com)
Metabolismo y cáncer: el futuro es ahora
En la última década, el campo del metabolismo del cáncer se transformó de ser una descripción de las características metabólicas de las células cancerosas para convertirse en un componente clave de la transformación celular. Ahora, el papel potencial de este campo en la biología del cáncer está listo para ser desentrañado.
Fondo
Si miramos hacia atrás hace 10 años, las principales preguntas en el campo del metabolismo del cáncer eran si y por qué las células cancerosas exhibían el llamado "efecto Warburg", un cambio metabólico del metabolismo oxidativo al glucolítico. Durante años no estuvo claro por qué las células cancerosas de rápida proliferación sufrirían este cambio metabólico considerado por muchos un uso ineficiente de los nutrientes (revisado en 1). Esta ferviente discusión fue personificada por una revisión histórica de Vander Heiden y sus colegas,2 quien propuso que el "efecto Warburg" no debería verse únicamente desde el punto de vista de la generación de energía, sino que, en cambio, debería considerarse como un medio para sintetizar moléculas anabólicas. Este cambio de perspectiva, casi una nueva Weltanschauung para el campo, fomentó nuevas líneas de investigación para determinar cómo las células cancerosas satisfacen sus necesidades biosintéticas y conectó el "efecto Warburg" con el metabolismo de nucleótidos, lípidos y proteínas. Hoy en día, nos enfrentamos a otra revolución. Después de pasar años trazando las muchas vías metabólicas exploradas por las células cancerosas para recuperar nutrientes para el crecimiento y la proliferación, la comunidad se ha dado cuenta de que la capa metabólica está en la interfaz entre muchos otros procesos celulares en las células y que es más heterogénea y está sujeta a señales externas de lo previsto. En esta segunda entrega del número especial sobre el metabolismo del cáncer en el British Journal of Cancer, que ha sido coeditado por mí y el profesor Adrian Harris, presentamos trabajos de investigación primaria y revisiones que investigan áreas poco exploradas del metabolismo del cáncer y los muchos procesos a los que contribuye el metabolismo desregulado.
Mapeo del metabolismo del cáncer
A pesar de los muchos esfuerzos recientes, la reprogramación metabólica de las células cancerosas está lejos de caracterizarse completamente debido a limitaciones técnicas y experimentales. En este número especial, varias contribuciones agregaron piezas esenciales a este rompecabezas. Por ejemplo, Berndt et al.3 Capitalizar un enfoque único de modelado in silico utilizando datos proteómicos no solo para predecir cambios metabólicos en el cáncer de hígado, sino también para identificar vías metabólicas cuya inhibición afecta selectivamente a las células cancerosas. Además, Becker4 proporciona una revisión exhaustiva de la regulación del pH en las células cancerosas y propone el concepto de un "metabolón de transporte", mediante el cual múltiples transportadores actúan juntos para regular la homeostasis ácido/base en las células cancerosas, un regulador clave del metabolismo celular.
La desregulación de la función mitocondrial sigue siendo uno de los principales componentes de la reprogramación metabólica del cáncer. Aquí, Raimondi y colegas5 proporcionar una revisión exhaustiva de la conexión entre la desregulación de la cadena de transporte de electrones y el cáncer, centrándose en la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), cuyo papel en la biología del cáncer nunca ha sido más debatido. Proponen que si, por un lado, múltiples cascadas oncogénicas pueden causar una producción aberrante de ROS, la producción de ROS en sí misma puede desencadenar procesos oncogénicos, lo que hace muy difícil desentrañar el papel causante de cáncer del estrés oxidativo. Ciccarone y colegas6 demostrar que la enzima aconitasa 2 mitocondrial (ACO2) se reduce en el cáncer de mama y, cuando se sobreexpresa, puede desregular el metabolismo del piruvato, revelando una vulnerabilidad metabólica potencial en cánceres asociados con la pérdida de ACO2. Zhang et al.7 muestran que la modulación de la mitofusina 1, una proteína involucrada en la fusión mitocondrial, también puede afectar el metabolismo celular con implicaciones para la biología del cáncer. De hecho, encontraron que en el carcinoma hepatocelular, MFN1 se suprime y su pérdida conduce a defectos en el metabolismo mitocondrial y promueve la metástasis.
El metabolismo del cáncer es heterogéneo y está sujeto a señales ambientales
La reprogramación metabólica del cáncer está regulada transcripcionalmente por oncogenes y supresores tumorales mutados. Sin embargo, ahora está claro que la composición metabólica del microambiente tumoral puede afectar el fenotipo metabólico de las células. Por lo tanto, las células cancerosas en un tumor, expuestas a diferentes niveles de oxígeno y nutrientes, podrían ser metabólicamente heterogéneas y su fenotipo metabólico podría cambiar aún más durante la progresión del tumor, cuando los nutrientes se vuelven limitantes. En este número especial, Nanda et al.8 Proporcionar una descripción completa de las señales genéticas y ambientales que impulsan el metabolismo del cáncer, con un enfoque específico en los factores intrínsecos celulares y extrínsecos celulares que contribuyen a la heterogeneidad metabólica. Es importante destacar que, como destacaron Vettore y sus colegas,9 Las células cancerosas y otros componentes del microambiente tumoral, incluidos los fibroblastos y las células inmunes, forman una comunidad metabólica e intercambian metabolitos que regulan las funciones de los demás. Curiosamente, los metabolitos dentro del microambiente tumoral pueden afectar el comportamiento de las células cancerosas más allá de proporcionar sustratos energéticos. Por ejemplo, Sola-Penna y sus colegas10 Se ha identificado el neurotransmisor serotonina como un jugador importante en la comunicación de célula a célula mediada por el receptor de serotonina. Luego muestran que la señalización de serotonina ofrece una ventaja proliferativa a las células de cáncer de mama al aumentar la proliferación celular y disminuir la muerte celular.
Las limitaciones técnicas de los análisis metabolómicos, que a menudo requieren la destrucción del tejido tumoral, no permiten una caracterización completa de la heterogeneidad tumoral. Para superar estos problemas, se están poniendo a disposición nuevas tecnologías para analizar los niveles de metabolitos en tejidos intactos. Björkblom y colegas11 Describir el uso de la microdiálisis para investigar los cambios metabólicos en los tumores cerebrales tras el tratamiento con el fármaco contra el cáncer cisplatino, destacando los distintos patrones metabólicos asociados con el tratamiento. En otro artículo, Kawashima y sus colegas12 Describir el uso de la espectrometría de masas de imágenes de ionización y desorción láser asistida por matriz para investigar la distribución de fosfatidilinositoles en tumores humanos. Encontraron una correlación entre la acumulación de estos metabolitos y la invasión y metástasis ganglionar en el cáncer de mama.
Apuntar al metabolismo
Un resultado vital del trabajo en el metabolismo del cáncer es nuestra capacidad para traducir estos hallazgos en objetivos accionables contra el cáncer. En este número especial, varios trabajos de investigación primaria proporcionan ejemplos importantes para apoyar que el metabolismo dirigido se puede utilizar en la clínica. Por ejemplo, James et al.13 Mostrar que la inhibición de la piruvato quinasa 2 específica del cáncer en células de cáncer de páncreas usando shikonin reduce su crecimiento e invasión. Curiosamente, sin embargo, demuestran que esta toxicidad se debe a la inhibición de un conjunto de PKM2 localizado en la membrana plasmática, donde proporciona un suministro privilegiado de ATP a la bomba de calcio de la membrana plasmática dependiente de ATP. Por lo tanto, la inhibición de PKM2 causa sobrecarga de calcio y muerte celular, en lugar de la catástrofe metabólica esperada. En un contexto diferente, el cáncer de mama, Lord y colegas14 demostró elegantemente que la metformina, un medicamento comúnmente utilizado en la diabetes tipo 2 pero con efectos anticancerígenos prometedores pero poco claros, actúa como un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos a dosis clínicas. Este trabajo, junto con su hallazgo previo de que la respuesta mitocondrial a la metformina en el cáncer de mama primario define el efecto antitumoral,15 sugiere que el perfil metabólico se puede utilizar para predecir la respuesta a la metformina, y más en general a los medicamentos contra el cáncer. Finalmente, Liu y sus colegas16 Describir el papel del metabolismo de la cistina en las células cancerosas e informar que la activación de la vía de transsulfuración a la que contribuye la cisteína desempeña un papel clave en la resistencia a una forma específica dependiente del hierro de la ferroptosis definida por muerte celular.
Conclusiones
En resumen, muchos descubrimientos se hicieron en esta última década en el campo del metabolismo del cáncer. Nunca antes habíamos logrado una comprensión tan completa de las necesidades metabólicas de las células cancerosas. Hemos aprendido que este recableado metabólico no solo es necesario para alimentar las necesidades de energía o para apoyar la generación de biomasa, sino que tiene un papel esencial en otras características del cáncer, como la migración, la invasión y la metástasis. También tenemos evidencia de que dirigirse a algunas de estas vías metabólicas puede reducir el crecimiento del cáncer si no como un solo agente, probablemente en combinación con otros medicamentos contra el cáncer. Sin embargo, no debemos ser complacientes. De hecho, la evidencia emergente indica que el metabolismo del cáncer es altamente dinámico y heterogéneo, y las plataformas analíticas actuales no nos permiten comprender esta complejidad en su totalidad. Se necesitan mejores tecnologías para investigar el metabolismo a nivel unicelular sin alterar el tejido tumoral. Si el progreso es tan constante como el que experimentamos en la última década, no tengo dudas de que podemos romper esta barrera y lograr una comprensión aún más profunda del papel del metabolismo en el cáncer.
Evidencia preliminar sobre la rehabilitación metabólica de pacientes con cáncer.
Se discuten las vías de rehabilitación metabólica de pacientes con cáncer. Se demostró por primera vez la eficacia de una dieta restringida en carbohidratos, grasas y colesterol a largo plazo y medicamentos hipolipidémicos y antidiabéticos para los cánceres de mama, gástricos y colorrectales. Los resultados del tratamiento del cáncer gastrointestinal fueron especialmente alentadores. La rehabilitación metabólica resultó principalmente en una menor frecuencia de diseminación metastásica. Además, su efecto se observó en un desarrollo de tumor múltiple primario más raro. Los resultados justifican un mayor desarrollo de las investigaciones en la normalización del metabolismo de las grasas y los carbohidratos como terapia adyuvante para el cáncer en el período postoperatorio.
Tratamiento propuesto del cáncer por inhibición de la gluconeogénesis
Scihub:
https://doi.org/10.1159/000224450
Metabolismo energético en células cancerosas: ¿Cómo explicar los efectos Warburg y Crabtree?
Las células cancerosas tienen una mayor necesidad de energía y un suministro listo de los bloques de construcción necesarios para la síntesis de macromoléculas (nucleótidos, proteínas, lípidos) con el fin de duplicar el genoma y la biomasa. Se puede postular la hipótesis de que aquellos precursores de procesos sintéticos, que solo pueden ser proporcionados por la glucólisis, no pueden ser reclutados suficientemente de fuentes externas (el torrente sanguíneo) y que la glucólisis está necesariamente activada marcadamente. También se puede plantear la hipótesis de que el ciclo de Krebs, que también proporciona precursores para la síntesis de macromoléculas para satisfacer los requisitos de las células en proliferación, está agotado de productos intermedios. En vista de su naturaleza cíclica que requiere no sólo piruvato sino también oxalacetato como el "último" metabolito de la secuencia de reacción para su sustento, el ciclo de Krebs puede ser parcialmente inactivado. Mientras que las reacciones anapleróticas y otras fuentes (aminoácidos y ácidos grasos) podrían suministrar al ciclo intermedios, esas vías constituyen ciclos inútiles para los aminoácidos y ácidos grasos, ya que se degradarían parcialmente en el ciclo y los intermedios así obtenidos se exportarían al citoplasma para procesos sintéticos sin ninguna ventaja para la célula. También se plantea la hipótesis de que la glutamina, un combustible importante para las células cancerosas y que desempeña un papel crítico en la anaplerosis, puede no contribuir a reforzar el ciclo; El malato y el α-cetoglutarato, dos productos del metabolismo de la glutamina, podrían exportarse desde las mitocondrias como precursores de las vías biosintéticas. Es posible entonces que el malato, utilizado para la producción de NADPH requerido en las vías biosintéticas, y el glicerol-fosfato, también utilizado con fines biosintéticos (biosíntesis de lípidos), no puedan sostener las lanzaderas redox mitocondriales reduciendo la capacidad respiratoria de las mitocondrias. La baja capacidad de transbordador implica que el NADH generado por la glucólisis necesita ser continuamente reoxidado en el citoplasma a través de la lactato deshidrogenasa para mantener la glucólisis completamente activada, causando la producción anormal de lactato observada en el cáncer. El documento continúa discutiendo el papel esencial de la glucosa en la proliferación de células cancerosas también en la inducción del efecto Crabtree. Finalmente se plantea la hipótesis de que la inhibición de la respiración después de que las células cancerosas han sido suministradas con glucosa se debe a la reactivación en un medio adecuado de vías biosintéticas con las consecuencias descritas anteriormente
Dicloroacetato (DCA) como una posible terapia dirigida metabólicamente para el cáncer
El metabolismo único de la mayoría de los tumores sólidos (glucólisis aeróbica, es decir, efecto Warburg) no solo es la base del diagnóstico del cáncer con imágenes metabólicas, sino que también podría estar asociado con la resistencia a la apoptosis que caracteriza al cáncer. El fenotipo glucolítico en el cáncer parece ser el denominador común de diversas anomalías moleculares en el cáncer y puede estar asociado con una supresión (potencialmente reversible) de la función mitocondrial. El medicamento genérico dicloroacetato es una pequeña molécula disponible por vía oral que, al inhibir la piruvato deshidrogenasa quinasa, aumenta el flujo de piruvato en las mitocondrias, promoviendo la oxidación de la glucosa sobre la glucólisis. Esto revierte la supresión de la apoptosis mitocondrial en el cáncer y da como resultado la supresión del crecimiento tumoral in vitro e in vivo. Aquí, revisamos la justificación científica y clínica que respalda la rápida traducción de este prometedor modulador metabólico en ensayos clínicos de cáncer en fase temprana.
Metabolism and Its Sequelae in Cancer Evolution and Therapy - PMC (nih.gov)
El metabolismo y sus secuelas en la evolución y la terapia del cáncer
Los cánceres progresan a través de una serie de eventos que pueden caracterizarse como "evolución somática". Una premisa central de la teoría evolutiva darwiniana es que el medio ambiente imparte presión para seleccionar las especies que son más adecuadas dentro de ese contexto microambiental particular. Además, la tasa de evolución es proporcional tanto a 1) la fuerza de la selección ambiental y 2) la varianza fenotípica de la población seleccionada. Es notable que, durante la progresión de los cánceres de carcinogénesis a invasión local a metástasis, el paisaje selectivo cambia continuamente y a lo largo de este proceso hay una mayor selección de células que tienen fenotipos metabólicos alterados: lo que implica que estos fenotipos imparten una ventaja selectiva durante el proceso de selección ambiental. Uno de los fenotipos seleccionados más prevalentes es el de la glucólisis aeróbica, es decir, la fermentación continua de la glucosa incluso en presencia de oxígeno adecuado. Los mecanismos de este llamado "Efecto Warburg" han sido bien estudiados y existen múltiples modelos para explicar cómo ocurre esto y el nivel molecular. Aquí, proponemos que se pueden obtener ideas unificadoras evaluando el contexto ambiental dentro del cual surge este fenotipo. En otras palabras, no nos centramos en el "cómo", sino en el "por qué" las células cancerosas exhiben una alta glucólisis aeróbica. Esto se aborda mejor examinando las secuelas de la glucólisis aeróbica que pueden impartir una ventaja selectiva. Muchos de estos han sido considerados, incluyendo: generación de sustratos anabólicos, tasas de respuesta de glucólisis a través de la respiración y generación de antioxidantes. Otra secuela considerada aquí es que la glucólisis aeróbica resulta en una alta tasa de producción de ácido láctico; resultando en acidificación del espacio extracelular. De hecho, se ha demostrado que un pHe bajo promueve la invasión local, promueve la metástasis e inhibe la inmunidad antitumoral. En los cánceres naturales, el pHe bajo es un fuerte indicador pronóstico negativo de supervivencia libre de metástasis. Además, se ha demostrado que la inhibición de la acidosis extracelular puede inhibir la metástasis y promover la inmunidad antitumoral. Por lo tanto, proponemos que el exceso de producción de ácido confiere una ventaja selectiva para las células durante la evolución somática de los cánceres.
EBSCOhost | 117082950 | Diabetes y cáncer ¿es real la asociación?
Diabetes y cáncer ¿es real la asociación?
La diabetes mellitus tipo 2 comprende actualmente una de las enfermedades con mayor prevalencia. La asociación que se presenta con la aparición de algunos tipos de cáncer es preocupante dada esta prevalencia. Existe un sólido cuerpo de evidencia observacional para esta asociación, pero el peso de cada uno de los factores que parecen estar involucrados no es concluyente y la información hasta ahora es contradictoria. Aunque el tratamiento prescrito en el control de diabéticos parece tener influencia en la aparición del cáncer, actualmente todavía no existe un consenso formal para emitir algún tipo de contraindicación. El cáncer debe considerarse una de las complicaciones crónicas de la diabetes, por lo que siempre será prudente comenzar el cribado en todos los diabéticos en este aspecto.
Efecto del Reiki como cuidado de enfermería en el control metabólico de diabéticos tipo 2
Introducción: una de las maneras de fortalecer
el cuerpo de conocimientos de las ciencias de la Enfermería es a través del
desarrollo de investigaciones enmarcadas por las teorías y modelos basadas en
el quehacer de la misma. El presente estudio se realizó al aplicar la “Teoría
de los seres humanos unitarios” de Rogers.
Objetivo: determinar el efecto del Reiki en el nivel de hemoglobina
glucosilada (HbA1c), tensión arterial (TA), glucosa, colesterol y triglicéridos
de personas con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).
Metodología: cuantitativa, correlacional, cuasiexperimental.
Universo de 392, muestra de 23, muestreo irrestricto aleatorio, un grupo
experimental y control con 12 y 11 personas respectivamente. Se utilizó
la t de Student para muestras relacionadas mediante SPSS
versión 12. Resultados: promedio de edad de 56 13, 78 % mujeres, 57 % estudios
de primaria. Se obtuvo una t para muestras relacionadas en el
grupo experimental para la HbA1c una p = 0.11, TA sistólica p =
0.31, glucosa p = 0.04, colesterol p = 0.00,
triglicéridos p = 0.91.
Discusión: resultados diferentes a Navarro, quien logra disminuir
la TA posterior a una terapia, Wirth después de aplicar la terapia encontró
disminución de glucosa, el cual coincide con este estudio al realizar la t para
muestras relacionadas.
Conclusiones: el Reiki puede influir en el control de la glucosa y
el colesterol, sin embargo es necesario realizar más investigaciones al
respecto.
La restricción calórica y el ayuno en la prevención y tratamiento del cáncer - Dialnet (unirioja.es)
La restricción calórica y el ayuno en la prevención y tratamiento del cáncer
El objetivo ha sido revisar la evidencia disponible sobre el papel del ayuno intermitente y las dietas de restricción calórica en la prevención y tratamiento del cáncer. Hemos realizado una recuperación bibliográfica en las bases de datos médicas de PubMed y EMBASE, incluyendo los términos mesh �fasting diet, caloric restrition and cáncer�. Entre los estudios recogidos destacan tanto los realizados sobre células tumorales como en animales y en personas, todos ellos con resultados positivos que nos indican que el ayuno puede ser adaptado para el paciente, no sólo como medida para apoyar mejor la enfermedad, sino como parte de un tratamiento específico.
La relación bidireccional entre el cáncer y la ateroesclerosis - ScienceDirect
La relación bidireccional entre el cáncer y la ateroesclerosis
En los últimos años ha emergido un interés creciente sobre la relación entre el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. El aumento de la esperanza de vida de ambas enfermedades ha condicionado su coexistencia cada vez más frecuente en un mismo paciente, con lo cual se ponen de relieve reacciones adversas farmacológicas que suponen un mayor riesgo para los pacientes. Esto es especialmente relevante en el caso de la ateroesclerosis, que parece compartir un sustrato fisiopatológico común con el cáncer. En esta revisión se analizan estos factores de riesgo comunes y de forma específica la relación entre los diferentes tratamientos del cáncer y el riesgo de enfermedad coronaria o cerebrovascular, así como la evidencia científica actual sobre la posible relación entre la terapia antiagregante y el riesgo de cáncer. Se repasan también de manera bidireccional la incidencia y el pronóstico del cáncer en pacientes con ateroesclerosis y viceversa, documentado en la información de los últimos estudios publicados en el campo de la cardiooncología.
Papel de la reprogramación metabólica en la carcinogénesis (sld.cu)
Papel de la reprogramación metabólica en la carcinogénesis
El papel de los oncogenes y genes supresores de tumor en el control del ciclo celular es conocido, pero, su efecto directo en el metabolismo de la célula tumoral resulta un tema novedoso en la Oncología actual. El concepto de reprogramación metabólica es retomado como un concepto interesante. Por ello, se realizó la presente búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed usando los descriptores: genes, suppressor and metabolism; oncogenes and metabolism; neoplasms and metabolism. Las mutaciones en oncogenes que codifican para PI3K, AKT, mTORC y Myc inducen un aumento de la expresión de isoenzimas de la vía glucolítica y reprimen la fosforilación oxidativa, lo que garantiza un metabolismo anabólico, además, se relacionan con el aumento del consumo de glucosa y liberación de lactato. En células transformadas se demuestra la importancia del metabolismo anabólico para la progresión del tumor, esta es una alternativa para su tratamiento.
Ácidos grasos de cadena corta como estrategia para la prevención y tratamiento del cáncer colorrectal. Revisión de literatura
Introducción: El cáncer colorrectal es una enfermedad multifactorial altamente prevenible, considerada un problema de salud pública que va en aumento. Afecta negativamente la calidad de vida de las personas que lo padecen y de sus familiares, pero además genera un impacto económico importante en los sistemas de salud al ser considerada una enfermedad de alto costo. Por tanto, las investigaciones que tengan como fin establecer estrategias encaminadas a disminuir la incidencia y prevalencia de esta enfermedad deben ser consideradas prioritarias. Las intervenciones nutricionales juegan un papel importante en la prevención y tratamiento de esta enfermedad pues se ha demostrado que algunos compuestos nutricionales tienen la capacidad de generar modificaciones epigenéticas que las convierten en factores protectores frente a esta enfermedad. Objetivo: Analizar la evidencia científica actual sobre los mecanismos y los efectos metabólicos producidos por los ácidos grasos de cadena corta en el colonocito y su papel en la prevención y tratamiento del cáncer colorrectal. Metodología: Se realizó revisión de literatura tipo descriptiva basada en la búsqueda, análisis y selección de artículos científicos encontrados en las bases de datos Embase, PubMed y Scopus. Posterior a la aplicación de los filtros se obtuvo un total de 49 artículos científicos los cuales fueron incluidos en la presente revisión. Resultados: Los ácidos grasos de cadena corta participan en la regulación de los sistemas gastrointestinales e inmunológicos al activar diferentes vías de señalización mediante la unión a los receptores acoplados a proteínas G y al inhibir la histona desacetilasa y activar la histona transacetilasa, de esta forma regulan la expresión o supresión de genes involucrados en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular generando efectos antiinflamatorios y antineoplásicos. Conclusión: En definitiva, los ácidos grasos de cadena corta pueden ser considerados como estrategia nutricional para prevenir la presentación del cáncer colorrectal y revertir la progresión de esta enfermedad.
El efecto Warburg: la mano derecha en el desarrollo del cáncer (medigraphic.com)
El efecto Warburg: la mano derecha en el desarrollo del cáncer
Una de las principales características de las células tumorales malignas es que su metabolismo energético se encuentra alterado. El entendimiento de las consecuencias de este metabolismo expresado diferencialmente requiere de un análisis detallado del metabolismo de la glucosa y de su relación con la producción de energía en las células cancerosas. En años recientes se ha incrementado el interés sobre el efecto Warburg que presentan las células cancerosas debido a la gran utilidad de la tomografía por emisión de positrones utilizada en los análisis de tumores de pacientes con cáncer. Algunos de los mecanismos involucrados que conducen al fenómeno de Warburg incluyen la sobreexpresión de algunas enzimas de la glucólisis, la regulación intracelular del pH, el cambio inducido por la hipoxia y una reprogramación metabólica después de la pérdida de la función de p53. Las alteraciones de los oncogenes principales involucran mutaciones, deleciones y amplificaciones. Muchos oncogenes y genes supresores de tumores coinciden en las cascadas de señalización que regulan al HIF-1 y al p53. El aporte energético de cada vía a la célula depende del tipo de tumor, de los oncogenes que se activan y del microambiente tumoral.
Obesidad y cáncer: la tormenta perfecta (scielo.cl)
Obesidad y cáncer: la tormenta perfecta
Aunque algunos factores genéticos pueden explicar el desarrollo del cáncer, sus principales causas están relacionadas con la exposición ambiental a agentes cancerígenos, así como con el efecto de determinados estilos de vida y hábitos. Varios estudios epidemiológicos han demostrado una relación consistente entre la obesidad y el cáncer. En los no fumadores, la obesidad es el factor de riesgo más relevante en el desarrollo de tumores malignos. Existe una clara asociación entre la obesidad y el cáncer de endometrio, el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, el cáncer de páncreas, de esófago y de colon. Los esteroides sexuales, el eje del factor de crecimiento similar a la insulina y las adipocinas son los tres modelos principales para explicar la base biológica de la relación obesidad-cáncer. Sin embargo, estos modelos no explican todos los mecanismos biológicos que relacionan la obesidad con el cáncer. Hay otros factores en juego, como la inflamación crónica, la hipoxia y el estrés oxidativo. La obesidad puede dificultar el cribado, el diagnóstico y el tratamiento de algunos tumores, aumentando las tasas de mortalidad. Por tanto, la prevención y el tratamiento de la obesidad pueden ser el factor modificable más importante para reducir tanto la incidencia como la mortalidad del cáncer. Se necesitan nuevos estudios para cuantificar el efecto de la reducción de peso intencionada en la incidencia y la recaída del cáncer. Teniendo en cuenta la eficacia de la cirugía bariátrica para la reducción de peso, es un modelo atractivo para estudiar este vínculo.
Cambios alimentarios y de estilo de vida como estrategia en la prevención del síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2: hitos y perspectivas
El elevado aporte calórico de la alimentación actual y el sedentarismo, son los principales causantes del notable incremento de la obesidad en nuestra sociedad. A su vez, esto conlleva un aumento de las patologías asociadas a ella, como pueden ser el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. En el presente trabajo, han sido revisados los estudios y programas más recientes y significativos en cuanto a su tamaño muestral y a su diversidad geográfica, poniendo de manifiesto que los cambios en la alimentación y en los estilos de vida, son un instrumento efectivo para combatir o retrasar la aparición de estas enfermedades. En este sentido, la prevención también es clave para evitar las graves consecuencias, relacionadas con la diabetes y el síndrome metabólico, que pueden afectar a la calidad de vida de la población.
Conociendo y comprendiendo la célula cancerosa: Fisiopatología del cáncer - ScienceDirect
Conociendo y comprendiendo la célula cancerosa: Fisiopatología del cáncer
El cáncer es una de las principales patologías que afectan a la población a nivel mundial. La introducción de estrategias de detección precoz y mejoras en la terapia del cáncer han permitido en países desarrollados disminuir su incidencia y mejorar la sobrevida de los pacientes. Este progreso ha sido generado por el vertiginoso avance en la investigación básicoclínica durante las últimas décadas. La medicina traslacional ha llevado el conocimiento del laboratorio a la práctica clínica y requiere de la férrea interacción entre investigadores básicos y médicos. La descripción de los genes, proteínas y el microambiente que caracteriza a los tumores entrega información específica para facilitar el diagnóstico y pronóstico y entregar el tratamiento más eficaz, aplicando una medicina personalizada. Conocer en mayor detalle los procesos biológicos que caracterizan esta enfermedad permitirá acelerar la introducción de nuevas técnicas moleculares a la práctica clínica habitual, mejorando las estrategias de prevención y manejo de los pacientes.
Cáncer-vitaminas-minerales: Relación compleja (scielo.org)
Cáncer-vitaminas-minerales: Relación compleja
Dado que la nutrición puede influenciar el proceso de carcinogénesis, los objetivos de este estudio son revisar la relación del estado nutricional y el cáncer considerando el papel de los micronutrientes como parte de la terapéutica en el paciente oncológico, así mismo su relación déficit y exceso en esta patología. La pérdida de peso del paciente se asocia con el tipo de tumor canceroso, ubicación, estadio, entre otras cosas, y de forma importante con los efectos psicógenos, anorexígenos, de malabsorción, mecánico y tóxicos que suelen ser colaterales al tratamiento antineoplásico. De allí la importancia de que el experto en nutrición debe realizar una adecuada evaluación nutricional integral que permita el diagnóstico nutricional, estudiar el patrón alimentario, determinar los efectos tóxicos del tratamiento antineoplásico para manejar los tiempos de excelencia del tratamiento, síntomas, signos y de esta manera intervenir de forma eficaz optimizando la calidad de vida del paciente y con ello la sobrevida. Existen controversias sobre qué factores alimentarios específicos están relacionados con la etiología del cáncer y los resultados de estudios sobre los factores metabólicos, de allí que la relación cáncer nutrición es compleja.
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