Neuroinflamación: microglia y astrocitos

Introducción

La neuroinflamación es un componente crucial en la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos, incluidas enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Este proceso inflamatorio involucra la activación de células gliales, principalmente microglia y astrocitos, que desempeñan roles duales tanto en la protección neuronal como en la exacerbación del daño neuronal. Comprender los mecanismos subyacentes a la neuroinflamación y el papel específico de estas células gliales es fundamental para desarrollar estrategias terapéuticas efectivas.

Microglia

La microglia, considerada como la célula inmunitaria residente del sistema nervioso central (SNC), desempeña funciones críticas en la homeostasis cerebral. En condiciones fisiológicas, la microglia participa en la eliminación de desechos celulares y la remodelación sináptica. Sin embargo, en un estado patológico, estas células pueden adoptar un fenotipo proinflamatorio que contribuye a la neurodegeneración.

• Activación microglial La activación de la microglia es un proceso complejo que puede ser inducido por una variedad de estímulos, incluyendo señales de peligro endógenas (DAMPs) y exógenas (PAMPs). En la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, los oligómeros de beta-amiloide (Aβ) son capaces de activar la microglia a través de receptores de reconocimiento de patrones como el TLR4 y el NLRP3 inflammasoma, resultando en la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α.
• Microglia en enfermedades neurodegenerativas En la enfermedad de Parkinson, la neuroinflamación microglial se ha vinculado a la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. La acumulación de α-sinucleína, un componente clave de los cuerpos de Lewy, puede inducir una respuesta inflamatoria crónica. Estudios han demostrado que la microglia activada libera especies reactivas de oxígeno (ROS) y óxido nítrico (NO), exacerbando el daño neuronal.

 Astrocitos

Los astrocitos, otra clase principal de células gliales, también juegan roles fundamentales en la neuroinflamación. Estos se diferencian en astrocitos reactivos bajo condiciones de estrés o daño, adquiriendo características proinflamatorias o neuroprotectivas dependiendo del contexto molecular.

• Astrocitos reactivos La reactividad astrocítica se caracteriza por cambios morfológicos y funcionales, incluyendo la hipertrofia y la sobreexpresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). En condiciones patológicas, los astrocitos pueden liberar una variedad de moléculas bioactivas como glutamato, ATP y diversas citocinas, modulando así la respuesta inflamatoria en el SNC.
• Astrocitos en enfermedades específicas En la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la reactividad astrocítica está asociada con la progresión de la enfermedad. Los astrocitos mutantes que expresan SOD1, una enzima antioxidante, pueden perder su capacidad neuroprotectora y contribuir a la muerte neuronal a través de la liberación de factores tóxicos como el glutamato en exceso, causando excitotoxicidad.

Interacción entre Microglia y Astrocitos

La interacción entre microglia y astrocitos es un factor crítico en la modulación de la neuroinflamación. Estas células no actúan de manera aislada; en cambio, forman una red compleja de señales autocrinas y paracrinas que pueden amplificar o atenuar la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, las citocinas liberadas por la microglia activada pueden inducir la reactividad astrocítica, y viceversa, los astrocitos pueden influir en la activación microglial mediante la liberación de factores solubles.

Mecanismos de señalización celular

• Vías de señalización microglial La activación microglial involucra varias vías de señalización intracelular, incluyendo la vía NF-κB, que es crucial para la transcripción de genes proinflamatorios. Otro mecanismo importante es la activación del inflammasoma NLRP3, que facilita la maduración y secreción de IL-1β, una citocina clave en la inflamación neurodegenerativa.
• Vías de señalización astrocítica En los astrocitos, la vía JAK/STAT es una de las principales rutas de señalización que mediatiza la reactividad astrocítica. La activación de STAT3, en particular, se ha asociado con la transcripción de genes que promueven la inflamación y la remodelación de la matriz extracelular, contribuyendo a la cicatrización glial.

Implicaciones 

El entendimiento de los roles de la microglia y los astrocitos en la neuroinflamación ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a estas células. Los inhibidores del inflammasoma NLRP3, por ejemplo, han mostrado promesas en modelos preclínicos de Alzheimer. De manera similar, moduladores de la señalización JAK/STAT están siendo investigados como potenciales tratamientos para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.

• Estrategias anti-inflamatorias Las terapias antiinflamatorias se centran en inhibir la producción de citocinas proinflamatorias o en bloquear las vías de señalización clave en la activación glial. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNF-α e IL-1β son ejemplos de tales enfoques. Adicionalmente, los agentes antioxidantes que reducen la producción de ROS también han sido considerados como posibles terapias.

Conclusión

La neuroinflamación es un proceso crucial en la patogénesis de los trastornos neurodegenerativos. La microglia y los astrocitos, a través de su activación y la liberación de una variedad de mediadores inflamatorios, juegan roles duales en la protección y el daño neuronal. Comprender las complejas interacciones entre estas células gliales y sus vías de señalización es esencial para el desarrollo de intervenciones terapéuticas que puedan mitigar la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.

• La microglia y los astrocitos son las principales células gliales involucradas en la neuroinflamación.
• La activación de la microglia puede ser inducida por DAMPs y PAMPs, resultando en la producción de citocinas proinflamatorias.
• Los astrocitos reactivos adquieren características proinflamatorias o neuroprotectivas según el contexto molecular.
• La interacción entre microglia y astrocitos modula la respuesta inflamatoria en el SNC.
• Estrategias terapéuticas se centran en inhibir la producción de citocinas proinflamatorias y bloquear vías de señalización clave en la activación glial.

Referencia:

Kwon, H.S., Koh, SH. Neuroinflammation in neurodegenerative disorders: the roles of microglia and astrocytes. Transl Neurodegener 9, 42 (2020). https://doi.org/10.1186/s40035-020-00221-2