Mecanismos moleculares por los que las cucurbitacinas ejercen sus efectos anticancerígenos, centrándose en la inducción de la apoptosis, la detención del ciclo celular, la inhibición de la metástasis y la modulación de vías de señalización como JAK/STAT, MAPK y PI3K/Akt

Las cucurbitacinas, un grupo de triterpenoides tetracíclicos altamente oxigenados, han sido objeto de gran atención por sus potentes propiedades anticancerígenas. Estos compuestos, que se encuentran sobre todo en la familia de las cucurbitáceas, presentan diversas actividades biológicas, como efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antiproliferativos. En el contexto de la oncología, las cucurbitacinas actúan sobre múltiples vías de señalización críticas para la supervivencia, proliferación y migración de las células cancerosas. Esta revisión explora los mecanismos moleculares por los que las cucurbitacinas ejercen sus efectos anticancerígenos, centrándose en la inducción de la apoptosis, la detención del ciclo celular, la inhibición de la metástasis y la modulación de vías de señalización como JAK/STAT, MAPK y PI3K/Akt. El análisis detallado subraya el potencial terapéutico de las cucurbitacinas en la lucha contra los cánceres humanos.

Introducción

Las cucurbitacinas son compuestos naturales derivados principalmente de plantas de la familia Cucurbitaceae. Estas moléculas presentan una estructura tetracíclica altamente oxigenada que las dota de diversas propiedades biológicas, incluyendo actividad anticancerígena. Las cucurbitacinas han sido estudiadas ampliamente por su capacidad para inhibir la proliferación celular y promover la apoptosis en una variedad de líneas celulares cancerosas. Este artículo analiza en profundidad los mecanismos moleculares subyacentes a sus efectos anticancerígenos, destacando su impacto en vías de señalización clave.

Composición y clasificación de las Cucurbitacinas

Las cucurbitacinas se clasifican en diferentes subtipos, como cucurbitacinas A, B, C, D, E, y I, cada una con ligeras variaciones estructurales que influyen en su actividad biológica. Estas diferencias estructurales están relacionadas con su capacidad para interactuar con objetivos moleculares específicos dentro de las células cancerosas.

Cucurbitacina B

Se considera una de las más activas en términos de efectos anticancerígenos. Su principal acción se centra en la inhibición de la vía JAK/STAT.

Cucurbitacina E

Presenta propiedades significativas para inducir apoptosis y suprime vías como PI3K/Akt y NF-κB.

Cucurbitacina I

Inhibe factores de transcripción críticos y detiene el ciclo celular en la fase G2/M.

Mecanismos Moleculares de Acción

Inducción de Apoptosis

La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo esencial para eliminar células dañadas o anómalas, incluidas las cancerosas. Las cucurbitacinas inducen apoptosis a través de varias vías:

Activación de Caspasas:

Las cucurbitacinas promueven la activación de caspasas, enzimas clave en la cascada apoptótica. Por ejemplo, la cucurbitacina B activa las caspasas 3, 7 y 9, promoviendo la apoptosis intrínseca.

Pérdida del Potencial de Membrana Mitocondrial (ΔΨm):

Estas moléculas interfieren con la integridad mitocondrial, liberando citocromo c al citoplasma y activando la vía apoptótica mitocondrial.

Modulación de Bcl-2/Bax:

Las cucurbitacinas alteran el equilibrio entre proteínas antiapoptóticas (Bcl-2) y proapoptóticas (Bax), favoreciendo un ambiente proapoptótico.

Arresto del ciclo celular

Las cucurbitacinas interfieren con el ciclo celular al detenerlo en fases críticas, como G2/M, lo que impide la proliferación de las células tumorales:

Regulación de Ciclinas y CDKs:

Reducen la expresión de ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) necesarias para la transición del ciclo celular.

Aumento de Inhibidores del Ciclo Celular:

Incrementan la expresión de proteínas inhibidoras como p21 y p27, bloqueando la progresión del ciclo celular.

Inhibición de Metástasis y Migración Celular

La metástasis, una de las principales causas de mortalidad en el cáncer, se ve afectada por la acción de las cucurbitacinas:

Supresión de Metaloproteinasas de Matriz (MMPs):

Las cucurbitacinas inhiben la expresión de MMP-2 y MMP-9, enzimas críticas para la degradación de la matriz extracelular, necesaria para la invasión tumoral.

Disminución de Moléculas de Adhesión:

Reducen la expresión de moléculas como E-cadherina y β-catenina, esenciales para la adherencia celular y la metástasis.

Modulación de vías de deñalización

Las cucurbitacinas impactan múltiples vías de señalización celular, alterando la supervivencia y proliferación de las células cancerosas:

Vía JAK/STAT:

Inhiben la activación de STAT3, un factor de transcripción crucial en la proliferación y supervivencia celular.

Vía PI3K/Akt:

Reducen la fosforilación de Akt, promoviendo la apoptosis y disminuyendo la resistencia celular.

Vía MAPK:

Modulan la activación de ERK1/2 y p38, vías críticas para la proliferación y diferenciación celular.

Evidencia preclínica y ensayos In Vitro

Múltiples estudios in vitro han demostrado la eficacia de las cucurbitacinas en la inhibición de líneas celulares cancerosas como carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma de mama y melanoma.

Carcinoma Hepatocelular:

La cucurbitacina B redujo la viabilidad celular en líneas HepG2 y promovió la apoptosis a través de la vía intrínseca.

Melanoma:

Las cucurbitacinas E y I mostraron una disminución significativa en la migración e invasión celular en modelos de melanoma.

Consideraciones terapéuticas y limitaciones

Aunque las cucurbitacinas ofrecen un amplio espectro de beneficios anticancerígenos, presentan desafíos como su baja biodisponibilidad y posible toxicidad a altas concentraciones. Sin embargo, estrategias como la formulación de nanopartículas y sistemas de liberación controlada podrían mitigar estos inconvenientes.

Conclusión

Las cucurbitacinas representan un recurso prometedor en la lucha contra el cáncer debido a su capacidad para interferir con múltiples procesos celulares esenciales para la supervivencia y proliferación tumoral. Sus efectos sobre la apoptosis, el ciclo celular y las vías de señalización las convierten en candidatas ideales para terapias combinadas en oncología.

Las cucurbitacinas son triterpenoides con propiedades anticancerígenas significativas.

Inducen apoptosis al activar caspasas y alterar el equilibrio Bcl-2/Bax.

Inhiben la proliferación celular mediante el arresto del ciclo celular en G2/M.

Bloquean la metástasis al suprimir MMPs y moléculas de adhesión.

Modulan vías críticas como JAK/STAT, PI3K/Akt y MAPK, reduciendo la viabilidad de células tumorales.

Presentan desafíos como baja biodisponibilidad y toxicidad, mitigables mediante innovaciones farmacológicas.