Sistema Nervioso y Cáncer

 Papel del sistema nervioso en los cánceres: una revisión | Descubrimiento de la muerte celular (nature.com)

Papel del sistema nervioso en los cánceres: una revisión

Los nervios son elementos patológicos importantes del microambiente de los tumores, incluidos los de páncreas, colon y recto, próstata, cabeza y cuello, y cáncer de mama. Estudios recientes han asociado la invasión perineural con la progresión tumoral y los malos resultados. A su vez, los tumores impulsan la reprogramación de las neuronas para reclutar nuevas fibras nerviosas. Por lo tanto, la diafonía entre los nervios y los tumores es el tema candente y la tendencia en las investigaciones actuales del cáncer. Aquí, revisamos estudios recientes que presentan evidencias de apoyo directo para una mejor comprensión de las interacciones nervio-tumor.

El microambiente tumoral (EMT) está estrechamente relacionado con la iniciación, progresión y metástasis del tumor. Consiste en la matriz extracelular, fibroblastos, células adiposas, células inmunoinflamatorias, sangre y redes vasculares linfáticas.1. Las funciones de los oncogenes y los genes supresores de tumores en la tumorigénesis se han identificado durante mucho tiempo. En los últimos años, el concepto de biología del cáncer ha pasado de estudiar la genética de las células tumorales solas al campo de la interacción complicada entre las células tumorales y el TME. Los elementos de esta interacción, especialmente la angiogénesis tumoral, han sido bien caracterizados en investigaciones previas.2. Por lo tanto, se ha demostrado cada vez más que los nervios como componentes del TME regulan la función aberrante del tejido, incluida la progresión del cáncer. La diafonía entre los nervios y las células cancerosas ha sido bien establecida para una variedad de cánceres, incluidos los cánceres de páncreas, próstata, mama, cabeza y cuello, así como el colangiocarcinoma.3,4,5,6,7. Esta asociación a menudo se correlaciona con resultados deficientes. Tras el reconocimiento de la importancia de las interacciones entre los nervios y el cáncer, el Instituto Nacional del Cáncer ha convocado su primera reunión para explorar el "Papel de los nervios en la progresión del cáncer" en marzo de 2015.8.

Muchos grupos de investigación han establecido diversos modelos y demostrado su propia hipótesis para responder a las principales preguntas relevantes, como la influencia de las moléculas neuroactivas en los cánceres, la contribución de diferentes nervios a los cánceres, o cómo se comunicaban los cánceres y los nervios. Los avances tecnológicos en imágenes y manipulación nerviosas precisas también han permitido cierto progreso en la comprensión de los mecanismos moleculares detrás de la diafonía entre cánceres y nervios.

En esta revisión, se resumen las teorías actuales sobre los canales de comunicación y la relación funcional entre cánceres y nervios. También se revisan los mecanismos celulares y moleculares del proceso basados en estudios recientes. Por lo tanto, una comprensión más completa de la interacción entre las células tumorales y los nervios puede ser útil para diseñar nuevas estrategias para la terapia del cáncer.

Los nervios crean un TME único y se asocian con el resultado

Los nervios, que consisten en una variedad de células como las neuronas y la neuroglía, forman un tipo único de TME. Se han detectado nervios y marcadores de células nerviosas relacionados en varios tumores, incluidos los de cabeza y cuello, próstata, mama, cuello uterino, esófago, estómago, colorrecto y páncreas.9,10,11,12,13,14,15. Cuando los cánceres se desarrollan de lesiones preneoplásicas a cáncer obvio, la densidad nerviosa casi se duplica en comparación con el tejido no neoplásico16. Más importante aún, los nervios que se encuentran en el tumor aumentan la malignidad y a menudo se correlacionan con malos resultados. Huang et al.10 confirmó que las fibras nerviosas en el cáncer de mama se correlacionaron significativamente con una diferenciación deficiente, metástasis en los ganglios linfáticos, estadificación clínica alta y el subtipo triple negativo. De la misma manera, la densidad de la fibra nerviosa también se correlacionó con el tamaño del tumor, el estado del margen, la metástasis de los ganglios linfáticos, el tumor patológico y las etapas del American Joint Committee on Cancer, así como el tiempo de supervivencia en los cánceres de páncreas.7,15. Un estudio adicional también encontró que los nervios están involucrados en la angiogénesis relacionada con el crecimiento tumoral.17. Horn et al.18 nervios asociados con la recurrencia del adenocarcinoma rectal después de la cirugía radical. Todas las evidencias anteriores apoyan que los nervios juegan un papel crucial en la progresión del tumor.

Las interacciones tumor-nervio se caracterizan por dos aspectos de la siguiente manera: (i) las células tumorales pueden secretar factores neurotróficos, neurotransmisores y moléculas de guía axonal a través de la señalización paracrina para impulsar la reprogramación neuronal y, por lo tanto, reclutar los nervios o invadir los nervios existentes; (ii) los nervios también pueden secretar moléculas neuroactivas para interactuar con los receptores de los tumores o el TME para que las células tumorales proliferen, invadan y hagan metástasis. Estos dos aspectos se discutirán en detalle a continuación.

Efecto de las células tumorales en los nervios

Invasión perineural en cánceres

Las células cancerosas se infiltran dentro o alrededor de los nervios en el proceso de invasión perineural (PNI), que se puede observar antes de la invasión linfática o vascular19,20. El proceso PNI, caracterizado por primera vez en carcinoma de cabeza y cuello en 1856 por Batsakis19, ha sido descrito en detalle por varias revisiones20,21,22,23,24. La primera definición, sin embargo, no estaba clara y PNI atrajo poca atención en investigaciones posteriores. En 2009, Liebig et al.20 resumió estudios previos y caracterizó la PNI por la proximidad del tumor al nervio, y como un proceso que involucra al menos el 33% de su circunferencia o células tumorales presentes dentro de cualquiera de las tres capas de la vaina nerviosa. Por lo tanto, la PNI se detecta con mayor frecuencia en cánceres agresivos. La incidencia de PNI se informó como hasta 80% en cánceres de cabeza y cuello, 75% en cánceres de próstata, 98% en cánceres de páncreas, 33% en cánceres colorrectales20, y 75% en colangiocarcinoma25. Están surgiendo evidencias que indican que la PNI es un predictor significativo de la supervivencia global o la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes con tumores.9,26,27,28,29,30.

PNI que involucra daño nervioso estructural conduce directamente al dolor asociado con el cáncer21. Más importante aún, se considera una vía potencial para la diseminación y metástasis de las células cancerosas de la misma manera que los canales vasculares y linfáticos.31. Saloman et al.3 mostró que las células tumorales invadieron el tejido neural antes del inicio de la tumorigénesis. Además, en la etapa temprana del cáncer, se encontró que las células derivadas del páncreas acinar migraban a lo largo de las neuronas sensoriales hacia la médula espinal, proporcionando evidencia de que PNI podría ser una ruta potencial de metástasis.3. Estudios recientes sugieren que la hipótesis del seguimiento neural probablemente explica los mecanismos de la PNI. Las células cancerosas rastrean a lo largo o alrededor de un nervio después de infiltrarse en el espacio perineural en el proceso de lesión nerviosa, lo que a su vez promueve la regeneración neural. El daño del perineuro causado por la invasión de las células cancerosas conduce a una cascada de citoquinas inflamatorias, formando así un microambiente celular y bioquímico único alrededor del nervio, llamado nicho perineural.32,33,34,35. Este nicho perineural incluye varios componentes celulares y puede regular el seguimiento neuronal para facilitar el PNI.36,37 (Fig. 1).

Fig. 1: La diafonía nervio-tumor.

Los nervios pueden secretar las moléculas neuroactivas que actúan sobre las células tumorales, linfocitos y macrófagos para promover la proliferación tumoral, invasión, angiogénesis e inflamación. A su vez, las células tumorales migran a los nervios y los dañan para inducir el dolor asociado con el cáncer. Además, las células tumorales secretan citoquinas, que impulsan la reprogramación y regeneración nerviosa. Invasión perineural PNI.

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En resumen, la PNI es un medio especial de comunicación tumoral-nervio que se correlaciona con la progresión del tumor. Sin embargo, la comprensión de los mecanismos de PNI sigue siendo limitada, ya que no se ha propuesto un modelo apropiado para imitar las complejas interacciones entre el tumor y las fibras nerviosas.

Neoneurogénesis

La neoneurogénesis (también llamada inervación) es el proceso en el que las células cancerosas reaccionan a la regeneración nerviosa y reclutan nuevos axones en el tejido tumoral, similar a la angiogénesis. En contraste con las células del sistema nervioso central, las células nerviosas periféricas tienen la capacidad de regenerarse después de una lesión.38. La neoneurogénesis es un fenómeno biológico altamente complejo, que aún no se ha dilucidado. Los neonervios que se originan en diferentes nervios desempeñan diferentes funciones, o incluso funciones opuestas, en varios tumores; los resultados correspondientes se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1 Neurogénesis en varios cánceres y posibles mecanismos.

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El sistema nervioso periférico (SNP) incluye los nervios simpático y parasimpático, y mantiene la homeostasis del cuerpo. El neurotransmisor de los nervios simpáticos es la norepinefrina, mientras que el de los nervios parasimpáticos es la acetilcolina (Ach), que juegan un papel importante en la comunicación celular. Estos sistemas coordinados controlan la presión arterial, el pH, la termorregulación y el metabolismo, para adaptarse a las presiones externas e internas.39. Los nervios simpáticos y parasimpáticos generalmente tienen efectos opuestos en un tejido dado, de modo que aumentan la actividad de un sistema, mientras que disminuyen la actividad del otro. Más específicamente, la actividad nerviosa simpática aumenta el flujo de sangre rica en nutrientes a los tejidos que lo necesitan durante las reacciones de emergencia de "lucha o huida". Mientras tanto, el sistema parasimpático predomina durante condiciones tranquilas y de descanso. En resumen, el SNP se ve afectado por los tejidos que inerva y responde a los cambios en el microambiente.40. Por lo tanto, ciertas líneas de evidencia han relacionado la neoneurogénesis en un tumor con el SNP, incluidos los nervios simpáticos y parasimpáticos.41. La neoneurogénesis del cáncer de próstata se reconoció relativamente temprano42, mientras que no fue hasta más tarde que Magnon et al.6 Primero demostró que la formación de fibras nerviosas autónomas en el cáncer de próstata era necesaria para el desarrollo y la progresión del cáncer. En varios modelos de ratón, la ablación del nervio simpático, incluida la por método químico o quirúrgico, podría prevenir el desarrollo del cáncer de próstata. Además, la destrucción parasimpática podría suprimir la diseminación y la invasión del cáncer de próstata. En un estudio retrospectivo, se detectó una alta densidad de nervios simpáticos y parasimpáticos en los tumores, y esto se asoció con resultados clínicos deficientes. De acuerdo con los resultados para el cáncer de próstata, la simpatectomía mediante la extirpación bilateral de los ganglios cervicales superiores inhibió el crecimiento tumoral de la lengua y la invasividad.43. Curiosamente, el crecimiento y la progresión del cáncer de mama se aceleraron después de la estimulación de los nervios simpáticos, pero se suprimieron después de la estimulación de los nervios parasimpáticos.4,10,44. Estos hallazgos sugirieron que la inervación de los nervios simpático y parasimpático desempeña diferentes funciones en diferentes cánceres.

Además de los nervios parasimpático y simpático, los nervios sensoriales también participaron en la progresión del tumor. Por ejemplo, los nervios sensoriales pueden conducir la inflamación para acelerar las lesiones precancerosas del cáncer de páncreas a través de mecanismos neurogénicos.45,46. En la etapa temprana del cáncer de páncreas, las expresiones de los factores neurotróficos pancreáticos cambian y la inervación sensorial obviamente aumenta. En etapas posteriores, las células de origen pancreático podrían migrar a los ganglios sensoriales y la médula espinal. Los hallazgos anteriores demuestran que los nervios sensoriales participaron en todas las etapas de los cánceres de páncreas, incluida la tumorigénesis y la progresión.47. Además, la ablación de neuronas sensoriales en un modelo genético de cánceres de páncreas mostró un efecto supresor en la iniciación y progresión del tumor.3. De manera similar, también se demostró que las neuronas sensoriales desempeñan un papel directo en la formación de tumores en el carcinoma de células basales.48.

El nervio vago, que contiene axones parasimpáticos y sensoriales en un nervio mixto49, se ha demostrado que desempeña funciones completamente inversas en el adenocarcinoma ductal pancreático y el cáncer gástrico. Usando tres modelos de cáncer gástrico, Zhao et al.50 demostró que la vagotomía o la denervación farmacológica de solo la porción del estómago disminuyó la progresión tumoral y prolongó la supervivencia cuando se realizó en etapas posteriores del cáncer. La denervación afectó particularmente la renovación del compartimiento de células madre de los tumores gástricos y también pudo mejorar el efecto de la quimioterapia.50. Además del nervio vago, los nervios entéricos también están involucrados en el inicio y la progresión del cáncer gástrico.51,52. En contraste con los efectos inductores de cáncer en el cáncer gástrico, los nervios vagos tuvieron un efecto antitumoral en el cáncer de páncreas.53,54. La vagotomía aceleró la tumorigénesis pancreática y mejoró el crecimiento tumoral mediante el reclutamiento de macrófagos asociados al tumor (TAM) y la mediación de la inflamación55,56.

Según nuevos hallazgos, las fibras nerviosas adrenérgicas recién formadas en el cáncer de cuello y cabeza se originaron en las neuronas sensoriales y no son infiltraciones de nervios adrenérgicos preexistentes.5. Por lo tanto, las señales que promovieron el crecimiento tumoral también están reguladas por la fibra nerviosa adrenérgica recién formada en lugar de los nervios adrenérgicos preexistentes. Además, Amit et al.5 Se identificó la firma de diferenciación adrenérgica comparando los transcriptomas de las neuronas asociadas al cáncer con los de las neuronas endógenas. Su investigación de los mecanismos reveló que la pérdida de TP53 en el cáncer de cabeza y cuello impulsa la reprogramación de los nervios sensoriales a través de la administración de exosomas derivados del cáncer que carecen de miR-34a. Además, el crecimiento tumoral fue inhibido por la denervación sensorial o el bloqueo farmacológico de los receptores adrenérgicos, pero no por la simpatectomía química de los nervios adrenérgicos preexistentes. Estos resultados indicaron que las células cancerosas impulsan la reprogramación neuronal para promover la progresión del tumor. Sin embargo, el papel potencial de la reprogramación neuronal inducida por las células cancerosas en otros tumores aún no se ha establecido.

Otro estudio reveló que los nervios que emergen en los tumores también pueden originarse en el sistema nervioso central.57. En modelos de ratón de cáncer de próstata, los progenitores neurales que expresan doble cortina (DCX +) en la zona subventricular, salen a la circulación a través de la interrupción de la barrera hematoencefálica. Estas células luego se infiltran y residen en el tumor y pueden generar nuevas neuronas. Por lo tanto, el agotamiento genético de las células DCX + inhibe la progresión del cáncer de próstata, mientras que el trasplante de células DCX + promueve el crecimiento del tumor de próstata y la metástasis. Estos resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre el origen de los nervios tumorales, pero los mecanismos de cómo los tumores sólidos se comunican con el sistema nervioso central aún no se han dilucidado. Además, las semillas de la neoneurogénesis en los tumores también pueden ser células madre mesenquimales (MSC) derivadas de la médula ósea. Los tumores reclutaron MSC, que a su vez pueden diferenciarse en neuronas en condiciones adecuadas en el TME58.

En resumen, la PNI y la neoneurogénesis a menudo ocurren y funcionan juntas, proporcionando así la base estructural para la comunicación tumoral-nervio.

Efectos directos de los nervios en el tumor

Los tumores afectan el comportamiento de los nervios pero, lo que es más importante, los nervios también juegan un papel importante en la regulación de la progresión tumoral a través de vías directas o indirectas. Como las membranas celulares en los tumores tienen receptores que responden a factores neurotrópicos o neurotransmisores, los nervios liberan tales moléculas para promover la progresión del tumor de manera paracrina. Por lo tanto, las inervaciones pueden liberar neurotransmisores directamente en una sinapsis formada por neuronas y células tumorales para transferir la señal excitatoria. En la siguiente sección, describimos los dos principales efectos directos de los nervios en la progresión tumoral.

Modo paracrino

Los nervios, incluidas las neuronas y las células de Schwann, pueden modular el comportamiento biológico de las células cancerosas e influir en la progresión tumoral a través del modo paracrino. Desde una perspectiva amplia, las moléculas neuroactivas liberadas por los nervios involucrados en la interacción tumor-nervio se pueden dividir en tres familias principales de la siguiente manera: (i) factores neurotrópicos, como el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial y otros; (ii) moléculas de guía axónica, como CCL2, CX3CL1, EphA2, Slit, etc.; y (iii) neurotransmisores, incluyendo Ach, glutamato, glicina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, etc.8,59. Como era de esperar, las células tumorales expresan varios receptores, como el receptor de tirosina quinasa A (TrkA), TrkB y el receptor NGF (NGFR), cuando responden a diferentes moléculas neuroactivas para activar las vías posteriores. Décadas de investigación revelaron las moléculas neuroactivas y los receptores asociados con la progresión tumoral22,24,60,61,62,63. Esta forma de comunicación entre las células tumorales y los nervios se muestra en la Fig. 2.

Fig. 2: Dos vías directas de comunicación entre las células tumorales y los nervios.

Los tumores liberan moléculas también secretadas por los nervios, incluidos los factores neurotrópicos, las moléculas de guía del axón y los neurotransmisores. Estos factores actúan sobre los receptores de los nervios para impulsar la reprogramación nerviosa, mientras que también pueden actuar sobre los receptores tumorales para activar la señalización aguas abajo. Además del modelo paracrino, los tumores y los nervios pueden formar las sinapsis para la despolarización para promover la progresión del tumor. TrkA tirosina quinasa receptor A, TrkB tirosina quinasa receptor B, receptor NGFR factor de crecimiento nervioso, AchR receptor de acetilcolina, ADRβ receptor de β adrenoceptor, CX3CR1 C-X3-C motivo receptor de quimiocinas 1, receptor de la familia de factores neurotróficos derivados de células gliales GFR.

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En el modelo de cáncer de próstata6, las fibras adrenérgicas juegan un papel importante a través de los receptores β2 y β3-adrenérgicos, mientras que las fibras colinérgicas actúan a través de los receptores colinérgicos. El hecho de que el uso de bloqueadores β pueda prolongar la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata metastásico o de alto riesgo es consistente con estos hallazgos.64. También se observaron efectos similares en pacientes con cáncer de piel y cáncer de mama que tomaban antagonistas adrenérgicos65,66,67. Posteriormente, Hayakawa et al.52 descubrió que la estimulación colinérgica por los nervios a través de la liberación de Ach indujo la expresión de NGF en el epitelio gástrico. A su vez, la sobreexpresión de NGF promovió la progresión del cáncer52. Utilizando los datos de The Cancer Genome Atlas, Deborde et al.68 reveló que un total de 48% de los pacientes con cáncer de páncreas mostraron una alteración en los genes que codifican moléculas neuroactivas o sus receptores. La alternancia de estos genes fue similar en el 48% de los pacientes con cáncer de próstata neuroendocrino y en el 67% de los pacientes con cáncer de mama. El gen cuya expresión cambió más obviamente fue NTRK1 que codifica TrkA24. Un estudio adicional demostró que la expresión de TrkA se podía encontrar en el 1,6% de los tumores sólidos y fue paralela al número de copias del gen NTRK1.69. Los inhibidores de TrkA ya han demostrado un potencial para tratar el cáncer positivo para la fusión NTRK70.

El neurotransmisor ACh actúa como un factor de crecimiento autocrino en el cáncer de pulmón humano y el cáncer de páncreas. Song et al. demostraron que ACh estimuló la proliferación de células de cáncer de pulmón mediante la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos y las vías AKT71,72. Además de la proliferación, la ACh estimula potentemente la adhesión, migración e invasión de las células de cáncer de pulmón humano. Lin et al.73 observó que ACh aumentó la expresión de MMP9 y reguló negativamente la expresión de E-cadherina. Ambos eventos de señalización se asociaron con el fenotipo de migración e invasión en el cáncer de pulmón. En otro estudio, la estimulación del 7-nAChR mejoró la metástasis del cáncer de páncreas mediante la activación de la cascada de señalización JAK2/STAT3 y la vía Ras/Raf/MEK/ERK1/274.

Los hallazgos anteriores revelaron que las moléculas neuroactivas y los receptores participan en la progresión del tumor a través del modo paracrino.

Sinapsis química

Una forma especial de diafonía entre tumores y nervios es la sinapsis química, que es una estructura que generalmente involucra a dos neuronas adyacentes que se comunican usando neurotransmisores, como el glutamato.75. Las estructuras sinápticas que involucran neuronas presinápticas y células tumorales postsinápticas en glioma también se observaron mediante microscopía electrónica76,77. Más importante aún, al registrar los potenciales postsinápticos excitatorios en las células de glioma, tanto Venkatesh et al.76 y Venkataramani et al.77 indicó que estas sinapsis neurogliomales pueden ser funcionales de manera similar a las formadas entre las neuronas. El análisis de expresión génica y la microscopía confocal revelaron que el receptor AMPA era común en la región postsináptica de las células de glioma. Otros estudios sobre este receptor indicaron que mediaba la despolarización de una célula de glioma, que luego se propagaba a través de la red de células de glioma a través de sus uniones gap. Fundamentalmente, la actividad neuronal o la despolarización podrían promover la proliferación e invasión tumoral al tiempo que previenen la despolarización inducida por la actividad sináptica, lo que conduce a una menor carga tumoral y un mayor tiempo de supervivencia de los animales.78,79,80.

Zeng et al.81 También reveló que las células de metástasis mamaria a cerebro (B2BM) establecen sinapsis pseudotripartitas entre dos neuronas a través de la expresión de neuroligina, que ayuda a la adhesión celular similar al glioma.81,82,83. Se identificaron altos niveles del receptor NMDA (NMDAR), en particular la subunidad GLuN2B, en células B2BM a través de datos transcriptómicos. Además, se registraron las corrientes y los transitorios de calcio después de la activación de NMDAR. Las células produjeron tumores cerebrales más pequeños y los ratones tuvieron tiempos de supervivencia más largos después de derribar GLuN2B, lo que sugiere que las sinapsis NMDAR pueden promover el crecimiento de células cancerosas en el cerebro.

Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que los nervios se comunican con los tumores a través del establecimiento de sinapsis funcionales para impulsar la progresión del tumor. Sin embargo, todos estos tumores ocurren en el entorno cerebral y se desconoce si otros tumores sólidos forman sinapsis con los nervios.

Efectos indirectos de los nervios sobre el tumor

Los nervios también interactúan con múltiples componentes del estroma en el TME para promover indirectamente el crecimiento tumoral y la metástasis. Estudios previos han demostrado que los nervios regulan directamente las estructuras del estroma84. En esta sección, se discuten las interacciones entre los nervios y los compartimentos estromales (Fig. 3).

Fig. 3: Los nervios afectan el comportamiento de las células tumorales a través de vías indirectas.

Los nervios inducen angiogénesis a través de transmisores secretores y factores neurotróficos. Por otro lado, regulan los macrófagos asociados a tumores a través de la señalización colinérgica y adrenérgica. Además, los nervios median la expresión de moléculas de punto de control inmunitario (PD-1, PD-L1 FOXP3) por los linfocitos; Todos los procesos anteriores influyen en los comportamientos tumorales.

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Angiogénesis

El proceso de angiogénesis, que es el crecimiento de nuevos vasos capilares a partir de la vasculatura existente mediante la activación, proliferación y migración de células endoteliales, juega un papel crucial en el crecimiento tumoral y la metástasis.85,86,87,88. Permite que los tumores desarrollen sus propios nutrientes y suministro de oxígeno, lo que permite la proliferación celular y el crecimiento tumoral. La angiogénesis refleja la agresividad de las células tumorales y se asocia con los resultados tumorales89,90.

Los transmisores y los factores neurotróficos secretados por los nervios están involucrados en el proceso de angiogénesis a través de la unión a los receptores e induciendo la migración de las células endoteliales.59. Estos factores, incluyendo catecolaminas, Ach, dopamina, NGF, BNDF, etc., han sido bien resumidos por Kuol y sus colegas.59,91,92,93,94,95. Recientemente, Zahalka et al.17 reveló que los nervios adrenérgicos regulaban la angiogénesis en el microambiente del cáncer de próstata al alterar el metabolismo de las células endoteliales de los vasos sanguíneos. Mecánicamente, ADRB2 inhibió la fosforilación oxidativa endotelial, lo que condujo a la angiogénesis. El cambio metabólico inducido por los nervios promovió el crecimiento del tumor de próstata a través de la angiogénesis17.

La angiogénesis y la neoneurogénesis comparten una serie de similitudes. Ambos procesos están regulados por transmisores y factores neurotróficos similares, e incluso comparten los mismos receptores.96. Todos los hallazgos anteriores demuestran que la regulación de la angiogénesis y la neoneurogénesis están estrechamente entrelazadas.

Inmunidad

Los nervios, como componentes del TME, también están en diafonía con el sistema inmunológico, lo que podría contribuir a la progresión del tumor a través de la inflamación.97. Estos sistemas complejos interactúan en múltiples niveles. Las vías neuroendocrinas y neuronales están involucradas en el control de las respuestas inmunes, ya que la mayoría de sus señales moleculares y receptores provienen de la misma superfamilia. En el bazo, por ejemplo, se encontró que la inervación adrenérgica estimula la producción de ACh en las células T que expresan el receptor β2-adrenérgico (β2-AR)98. Recientemente se ha informado que la ACh derivada de células T desempeña un papel importante en la regulación de la inmunidad, incluida la inmunidad contra el cáncer. La ACh derivada de células T puede inhibir la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) a través del receptor nicotínico Ach α7 expresado por macrófagos productores de citoquinas99. La ACh liberada también se une a los receptores nicotínicos y muscarínicos en las células de cáncer de pulmón para acelerar su proliferación, migración e invasión.100. La acetiltransferasa de colina, que cataliza la síntesis de ACh a partir de colina, es de hecho fuertemente inducida en las células T CD4 + y CD8 + a través de IL-21, para regular la migración de células T y las funciones inmunes.101 (Fig. 4). En conclusión, estos estudios mostraron que el sistema nervioso autónomo puede regular directamente el sistema inmunológico.

Fig. 4: Diafonía entre nervios y células inmunes.

ACh se sintetiza en las células T por la enzima colina acetiltransferasa. La inervación adrenérgica estimula la producción de ACh derivada de células T, que participa en la regulación de la inmunidad tumoral y el comportamiento de la biología tumoral. Los macrófagos endoneurales también regulan la metástasis tumoral a través de CXCL10. CXCL10 recluta las células mieloides y suprime las células T a través de VISTA y PD-L1.

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La infiltración y activación de linfocitos tumorales son los procesos importantes para inhibir el crecimiento y la progresión del tumor102. Sin embargo, las células tumorales escapan a la inmunovigilancia a través de la activación de vías de punto de control inmunitario que suprimen las respuestas inmunitarias antitumorales.103,104. Un análisis retrospectivo de pacientes con cáncer de mama reveló que la densidad nerviosa simpática y parasimpática se correlacionaba con la expresión de moléculas de punto de control inmunitario (PD-1, PD-L1 y FOXP3) y los resultados clínicos4. Este efecto también se observó en experimentos con animales. La denervación genética del nervio simpático y la neuroestimulación parasimpática redujeron la expresión de moléculas de punto de control inmunitario de una manera específica del tejido tumoral y del tipo de fibra en modelos animales de cáncer de mama. Estos hallazgos explicaron en parte los efectos opuestos de los nervios simpáticos y parasimpáticos en el cáncer de mama, e indicaron que los nervios tienen una estrecha asociación con la terapia de puntos de control inmunitario. Sin embargo, el mecanismo de cómo los nervios regulan las moléculas del punto de control inmune requiere una mayor elucidación.

Los TAM, como componentes esenciales del microambiente del cáncer, desempeñan un papel crítico en la regulación del desarrollo y la progresión del tumor.105. Los TAM también pueden modificar la capacidad de las células tumorales para resistir la quimioterapia citotóxica a través de la mediación del TME106. Curiosamente, el reclutamiento de TAM también está regulado por la señalización colinérgica y adrenérgica, que están relacionadas con los nervios. En el cáncer de páncreas, la señalización adrenérgica promueve el crecimiento tumoral y reduce la supervivencia a través del reclutamiento de TAM, mientras que la señalización colinérgica tiene los efectos opuestos.54,107. Un estudio adicional reveló que la vagotomía promovió el crecimiento del cáncer de páncreas y redujo el tiempo de supervivencia a través de la mediación de la secterion TNFα por los TAM53. Resultados similares se observaron en el cáncer de mama108. La activación neuroendocrina inducida por el estrés indujo metástasis del cáncer de mama a tejidos distantes, incluidos el pulmón y los ganglios linfáticos. La activación farmacológica de la señalización β-adrenérgica indujo efectos similares, mientras que un antagonista β revirtió estos efectos. Específicamente, la señalización adrenérgica aumentó la infiltración de macrófagos CD11b + F4 / 80 + en el tumor primario y, por lo tanto, indujo una firma de expresión génica metastásica, acompañada de diferenciación de macrófagos M2.

Los macrófagos endoneurales también participan en la metástasis tumoral. La microglía, como un tipo de macrófagos nativos del sistema nervioso, son promotores clave de la metástasis cerebral109. Guldner et al. demostraron que los macrófagos endoneurales en el sistema nervioso central impulsan la supresión inmune en las metástasis cerebrales a través de CXCL10. Además, los macrófagos podrían suprimir la activación de las células T para promover las metástasis cerebrales a través de VISTA y PD-L1110. La eliminación o inhibición de la función de la microglía dio lugar a un buen efecto de metástasis antitumoral. El bloqueo de cualquiera de las vías CCL2, STAT3, CSF-1R y PI3K de los macrófagos podría inhibir la metástasis cerebral111,112,113,114. Sin embargo, se necesitan investigaciones más detalladas para aclarar el papel de los macrófagos endoneurales en la tumorigénesis.

En resumen, los resultados sugieren que los nervios pueden regular la progresión del tumor al afectar las células inmunes.

Regulación neuronal en la resistencia al tratamiento

Debido a la comprensión más profunda de los procesos biológicos subyacentes y los mecanismos moleculares de la progresión del cáncer, se han logrado grandes avances en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, tarde o temprano, se desarrolla resistencia a todo tipo de terapia. Estudios recientes sugieren que los nervios y las señales neuronales manipulan la resistencia terapéutica al cáncer115,116. Esta sección tiene como objetivo discutir la asociación entre la regulación neural y la resistencia al tratamiento.

La quimioterapia es una de las estrategias terapéuticas aplicadas más importantes para la mayoría de los cánceres. La respuesta a la quimioterapia, sin embargo, varía mucho entre individuos. Las evidencias acumuladas sugieren que la activación aberrante de la señalización adrenérgica afecta la sensibilidad a los quimioterápicos citotóxicos al modular la expresión de otros genes antiapoptóticos e inhibir la apoptosis celular. Eng et al.117 informó que la activación de β2-AR dio lugar a cambios en la regulación de la vía apoptótica, lo que condujo a una respuesta terapéutica reducida. En las células de cáncer cervical, la activación de β2-AR también indujo quimiorresistencia mediante la modulación de la acetilación de p53 mediante la regulación positiva de SIRT1118. Otro estudio también indicó que la β2-AR deterioró notablemente la respuesta a la quimioterapia mediante la regulación positiva de DUSP1119. Estos hallazgos sugieren que la mala respuesta a la quimioterápica puede atribuirse en parte a las actividades funcionales anormales de las señales adrenérgicas.

La creciente evidencia revela que los nervios también estimulan una amplia variedad de vías de señalización que causan resistencia a la terapia con medicamentos. Dirigirse a los miembros de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico es una estrategia eficaz para tratar varios tipos de cáncer. Trastuzumab es la primera línea de terapia para el cáncer de mama Her2 positivo y el cáncer gástrico120,121. Sin embargo, la resistencia a trastuzumab es un problema clínico importante en el tratamiento de cánceres.122. Otras pruebas han sugerido que el β2-AR está implicado en el mecanismo de resistencia a trastuzumab. Shi et al. revelaron que la expresión de β2-AR se correlacionó positivamente con la expresión de Her2 en el cáncer de mama; β2-AR y Her2 comprendieron un bucle de retroalimentación positiva, donde Her2 indujo la regulación positiva de β2-AR a través de la vía ERK, mientras que β2-AR indujo la regulación positiva de Her2123. Además, β2-AR dio lugar a resistencia a trastuzumab a través de la mediación de la vía PI3K/AKT/mTOR. Los estudios retrospectivos también han demostrado que la combinación de bloqueadores β con trastuzumab mejoró significativamente la supervivencia en las pacientes con cáncer de mama metastásico124. También se ha informado que la activación de la señalización β2-AR confiere resistencia al inhibidor de la tirosina cinasa en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el carcinoma hepatocelular.125,126.

Tomados en conjunto, estos resultados revelaron que la regulación neural estaba involucrada en la resistencia al tratamiento tumoral y dirigirse a la vía de señalización neural podría ser una estrategia potencial para la resistencia al tratamiento.

Conclusiones

En esta revisión, se destacó que los tumores pueden afectar los nervios, lo que a su vez, puede modular la biología tumoral a través de vías directas o indirectas. El modo detallado de interacción tumor-nervio se presentó en la Fig. 1. Todas las evidencias enumeradas indican que el sistema nervioso no es un espectador con respecto al desarrollo y progresión del cáncer. Además, algunas líneas de evidencia han relacionado los nervios con la resistencia al tratamiento. Debido a la relación íntima entre los nervios y el comportamiento tumoral, la orientación de los nervios puede proporcionar estrategias novedosas para el tratamiento de cánceres altamente inervados. Como resultado de la regulación nerviosa de la angiogénesis tumoral y la inmunidad, las estrategias de orientación nerviosa también podrían combinarse con terapia antivascular o inmunoterapia para un mejor efecto del tratamiento del cáncer. En los últimos años, el enfoque de orientación nerviosa ya se ha aplicado en algunos ensayos clínicos, pero los métodos relevantes aún están lejos de la aplicación clínica.

Por ejemplo, la denervación quirúrgica redujo significativamente la incidencia y progresión del tumor gástrico50. Sin embargo, la evaluación de los efectos beneficiosos y secundarios del procedimiento necesita más investigación. La inhibición farmacológica de la señalización neural es un objetivo prometedor en la terapia contra el cáncer. La señalización adrenérgica juega un papel crítico en la progresión del tumor; Por lo tanto, el tratamiento del cáncer con bloqueadores β-adrenérgicos sigue siendo controvertido. Varias líneas de evidencia han sugerido que los bloqueadores β-adrenérgicos podrían prevenir o reducir la mortalidad de varios cánceres, como los de páncreas, mama y próstata.127,128. Mientras tanto, Heitz et al. afirmaron que la ingesta selectiva de β bloqueadores no influyó en el pronóstico de las pacientes con cáncer de ovario.129 Con respecto a los factores neurotróficos, NGF, BDNF y sus receptores TrK son los puntos calientes de investigación actuales. Sin embargo, no se ha demostrado que la focalización molecular pequeña de TrKs tenga un impacto en la supervivencia del paciente en ensayos clínicos.130,131; Incluso exhiben ciertos efectos secundarios al afectar a otras tirosina quinasas132. En general, se necesita más investigación para identificar los mecanismos de dirigirse a la vía nerviosa de manera más específica y para identificar a los pacientes con cáncer que beneficiarían los procedimientos de denervación.

 

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Nervios en el microambiente tumoral: origen y efectos

Los estudios han reportado el papel vital de los nervios en la tumorigénesis y la progresión del cáncer. Los nervios se infiltran en el microambiente tumoral, lo que mejora el crecimiento del cáncer y la metástasis. La invasión perineural, un proceso por el cual las células cancerosas invaden los nervios circundantes, proporciona una ruta alternativa para la metástasis y la generación de dolor relacionado con el tumor. Además, las disfunciones del sistema nervioso central y simpático y los trastornos de la red hormonal inducidos por el estrés psicológico pueden influir en la progresión maligna del cáncer a través de múltiples mecanismos. Esta interacción recíproca entre los nervios y las células cancerosas proporciona nuevos conocimientos sobre las bases celulares y moleculares de la tumorigénesis. Además, apuntan a la utilidad potencial de las terapias antineurogénicas. Esta revisión describe la evolución de la diafonía entre los nervios y las células cancerosas, por lo que descubre posibles objetivos terapéuticos para el cáncer.

A nivel mundial, el cáncer es una de las principales causas de mortalidad. Se sabe que los tumores sólidos esculpen su microambiente (por ejemplo, moldeando las vías de angiogénesis y formando nichos premetastásicos) en un intento por maximizar su crecimiento y potencial metastásico (Magnon et al., 2013; Peinado et al., 2017). Con respecto a los procesos de neurogénesis y angiogénesis, el proceso de progresión del cáncer exhibe similitudes con el desarrollo embrionario, la reparación de tejidos y la regeneración (Boilly et al., 2017; Mauffrey et al., 2019). Las neuronas y las fibras nerviosas se han identificado recientemente como componentes vitales del microambiente tumoral que favorecen el inicio y la progresión de una variedad de tumores sólidos (Stopczynski et al., 2014; March et al., 2020; Voronina et al., 2020). La evidencia acumulada indica que el sistema nervioso participa en todas las etapas del cáncer, incluso en aquellas que preceden al desarrollo del cáncer, como la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) o la neoplasia intraepitelial de próstata (PIN) (Magnon et al., 2013; Cole et al., 2015; Magnon, 2015; Saloman y otros, 2016b; Kuol et al., 2018; Faulkner et al., 2019).

El sistema nervioso regula las funciones de la mayoría de los órganos. El sistema nervioso periférico (SNP), derivado en gran medida de la cresta neural, conecta el sistema nervioso central (SNC) y los órganos / extremidades. El SNP consiste en las fibras eferentes motoras y autónomas y las fibras aferentes sensoriales. El SNP y el SNC median alteraciones adaptativo-reactivas en enfermedades crónicas como el cáncer. Estas alteraciones se denominan "neuroplasticidad" (Demir et al., 2015). La "plasticidad neural" se refiere a las alteraciones morfológicas y / o funcionales de los nervios, incluidos los cambios en la morfología de la fibra nerviosa o del tronco, la densidad, las cualidades de la fibra y las alteraciones de las células de Schwann (Demir et al., 2015). Los estudios han informado que el sistema nervioso autónomo (SNA), compuesto por las divisiones simpática y parasimpática, desempeña un papel importante en la tumorigénesis y la progresión del cáncer (Zhao et al., 2014; Rutledge et al., 2017). Por ejemplo, la curvatura gástrica menor tiene una inervación vagal más alta, ganglios más grandes y una mayor incidencia de cáncer gástrico en comparación con la curvatura mayor (Zhao et al., 2014). Los pacientes con lesiones de la médula espinal tienen una menor incidencia de cáncer de próstata (CaP) debido a la denervación funcional de la glándula prostática, lo que indica dependencia nerviosa en la CaP (Rutledge et al., 2017). El sistema nervioso también influye indirectamente en la progresión del cáncer al regular la secreción de hormonas, como la epinefrina [E] y el cortisol, a través del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). También se ha informado de la participación de las neuronas sensoriales en la tumorigénesis y la progresión del cáncer (Saloman et al., 2016a). Además de modular la proliferación del cáncer y la metástasis, el sistema nervioso también regula diferentes aspectos del cáncer, como la inflamación y la angiogénesis (Stopczynski et al., 2014). A su vez, las células inmunes o las células del estroma también pueden estar involucradas en la dependencia nerviosa en el cáncer.

En general, la neurobiología del cáncer tiene implicaciones importantes en la patogénesis y la terapia del cáncer. En esta revisión, aclaramos la diafonía entre los nervios y las células cancerosas, así como el papel del estrés en el cáncer. Por lo tanto, presentamos posibles vías para explotar los roles emergentes de los procesos antes mencionados en el pronóstico y tratamiento del cáncer.

Aparición nerviosa en el microambiente tumoral

Además de los vasos sanguíneos y linfáticos, la evidencia indica que la neurogénesis (aumento del número de neuronas) y la axonogénesis (brote neural inducido por el tumor hacia el microambiente tumoral) también desempeñan un papel vital en la tumorigénesis y la progresión del cáncer. Los estudios han informado que la neurogénesis y la axonogénesis están presentes en lesiones preneoplásicas y probablemente contribuyen al inicio del cáncer como un evento temprano de la fase premaligna (Ayala et al., 2008; Mauffrey y otros, 2019; Figura 1).

Figura 1

FIGURA 1. Mecanismos propuestos implicados en la aparición de nervios en el microambiente tumoral. Con respecto a la neurogénesis (es decir, un mayor número de neuronas), las células progenitoras neurales (NPC) abandonan la zona subventricular (SVZ) y salen a la circulación a través de la barrera hematoencefálica interrumpida durante el desarrollo del cáncer. Después de alcanzar e infiltrarse en el tumor primario o tejidos metastásicos, estos NPC se diferencian en nuevas neuronas adrenérgicas, que regulan el crecimiento tumoral y la metástasis. Para la axonogénesis (es decir, la brotación neural inducida por el tumor hacia el microambiente tumoral), las células cancerosas y algunas células del estroma pueden mejorar el crecimiento neuronal e iniciar la inervación tumoral a través de múltiples mecanismos. Los nervios simpáticos liberan NE, mientras que los nervios parasimpáticos liberan ACh en el microambiente tumoral y, por lo tanto, están involucrados en la modulación de las respuestas inmunes. Además, el estrés regula las respuestas inmunes a través de dos vías neuronales principales; el eje HPA y el sistema nervioso simpático. Las células de Schwann pueden actuar como células líderes que disocian, reclutan y guían activamente las células cancerosas a las neuritas a través del contacto heterocelular, lo que lleva a la PNI. VZ: zonas ventriculares.

Neurogénesis de células madre

La neurogénesis implica la proliferación y diferenciación de células madre neurales (NSC) (Lois y Alvarez-Buylla, 1994). Genera células progenitoras neurales (NPC) con altas capacidades de migración, seguidas de la diferenciación erminal de los NPC en células neurales maduras (Lois y Alvarez-Buylla, 1994). La neurogénesis ocurre principalmente durante el desarrollo cerebral embrionario y postnatal temprano (Lois y Alvarez-Buylla, 1994). Se ha identificado en varias áreas del cerebro humano después del nacimiento, con las neuronas generadas a menudo migrando largas distancias (hasta varios centímetros) desde las zonas ventriculares (VZ) / zona subventricular (SVZ) antes de llegar a su destino final (García-González et al., 2017). Las NSC y NPC persisten durante toda la vida en SVZ de los ventrículos laterales y la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo (Venkatesh y Monje, 2017). Los estudios han informado que las NSC y NPC pueden generar nuevas neuronas y glía a lo largo de la vida (Lois y Alvarez-Buylla, 1994).

Un estudio retrospectivo de casos controlados y pareados por edad encontró que el número de neuronas era mayor en los ganglios prostáticos en pacientes con CaP que en los controles (Ayala et al., 2008). Este resultado apoya la existencia de neurogénesis en la CaP (Ayala et al., 2008). Una posible hipótesis para el origen de las neoneuronas relacionadas con el cáncer podría ser que; Las células madre dan lugar a células que se diferencian en neuronas (Mauffrey et al., 2019). Los mecanismos que impulsan la neurogénesis en los tumores se pueden comparar con los que subyacen a la degeneración-regeneración neural (Mauffrey et al., 2019). Los progenitores neurales proliferan en el SNC después de una lesión cerebral o durante la regeneración de tejidos para generar neuronas recién nacidas que migran a los sitios lesionados para garantizar una respuesta funcional de curación de heridas. Se ha demostrado que el cotransportador Na-K-Cl 1 (NKCC1) regula el volumen celular (Mejia-Gervacio et al., 2011). También ayuda a mantener la velocidad migratoria de los neuroblastos a lo largo de la corriente migratoria rostral (Mejía-Gervacio et al., 2011). Estudios recientes han sugerido que los NPC [doble cortina (DCX) +] se transportan desde el SNC (SVZ) a la circulación después de la interrupción de la barrera hematoencefálica (BBB) durante el desarrollo del cáncer (Mauffrey et al., 2019). DCX es una proteína asociada a microtúbulos que se expresa principalmente en neuronas migratorias inmaduras (Brown et al., 2003). Es uno de los marcadores más importantes de los neuroblastos migratorios (Brown et al., 2003). Después de alcanzar e infiltrar tumores primarios o tejidos metastásicos, estos NPC pueden diferenciarse aún más en nuevas neuronas adrenérgicas que están involucradas en el crecimiento y la metástasis de PCa (Mauffrey et al., 2019).

Sin embargo, las vías de señalización aguas arriba que contribuyen a la aparición de neurogénesis en el cáncer no se han dilucidado (García-González et al., 2017). Además, no se han respondido preguntas sobre cómo los progenitores neurales penetran en la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, migran desde la SVZ y qué regula las diferentes etapas de la diferenciación de los progenitores neurales en los tumores. La barrera hematoencefálica comprende una compleja matriz de uniones estrechas formadas por células endoteliales, pericitos, astroglia y mastocitos perivasculares (Rozniecki et al., 2010). El estrés agudo activa los mastocitos cerebrales perivasculares a través de la liberación de la hormona liberadora de corticotropina que luego interrumpe la barrera hematoencefálica (Rozniecki et al., 2010). La neurogénesis SVZ postnatal está modulada por múltiples neurotransmisores (pequeñas moléculas liberadas por la sinapsis o estructuras similares a la sinapsis) como la serotonina, la acetilcolina (ACh) y la dopamina (Venkatesh y Monje, 2017). El proceso migratorio de los NPC en respuesta al daño cerebral está regulado por múltiples mecanismos en el microambiente tumoral, que incluyen: activación de la vía celular (por ejemplo, DCX y PI3K / Akt); interacciones mediadas por receptores y moléculas de adhesión (por ejemplo, quimiocinas); y proteínas relacionadas con la unión celular, así como con la matriz extracelular (ECM) [por ejemplo, metaloproteinasas de matriz (MMP)] (Zarco et al., 2019). Por ejemplo, los neuroblastos postnatales expresan el receptor de serotonina 3A (5HT3A) y la modulación serotoninérgica juega un papel en las corrientes migratorias postnatales que se originan en la SVZ (García-González et al., 2017). En particular, la serotonina y el receptor de serotonina están desregulados durante la metástasis y la angiogénesis en varios tipos de cáncer (Alpini et al., 2008; Sarrouilhe y Mesnil, 2019). Los pacientes con colangiocarcinoma muestran altos niveles de serotonina debido a la expresión elevada de triptófano hidroxilasa 1 (la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de serotonina) y la expresión suprimida de la monoaminooxidasa A (una enzima que explica la degradación de la serotonina) (Alpini et al., 2008). Los estudios futuros deben tener como objetivo investigar los mecanismos subyacentes de la neurogénesis de células madre en pacientes con cáncer, y si el mecanismo de neurogénesis es el mismo en diferentes tipos de cáncer.

Axonogénesis

Los órganos internos y las glándulas están regulados por el SNP, especialmente el SNA. Por ejemplo, el estómago está predominantemente inervado por el sistema nervioso parasimpático, mientras que el páncreas está regulado por nervios simpáticos y parasimpáticos. La mayoría de los tumores sólidos (excepto los tumores de cerebro y médula espinal) están inervados por fibras nerviosas que surgen del SNP, que forman parte del microambiente tumoral. Se postula que las alteraciones en la señalización del factor neurotrófico antes de la tumorigénesis pueden afectar la progresión de lesiones precancerosas a cáncer al influir en las células precursoras tumorales y/o la inervación tisular (Ayala et al., 2008). En un estudio que involucró modelos de ratones con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) genéticamente modificados, se demostró que las alteraciones en la expresión del factor neurotrófico y sus receptores (Ngf, Gfrα 2 y Nrtn) en el páncreas ocurrían durante la fase premaligna (Stopczynski et al., 2014). Además, las lesiones PanIN fueron causadas por hiperinervación en microambientes ricos en factor neurotrófico (Stopczynski et al., 2014). Vale la pena señalar que la axonogénesis en el cáncer puede superponerse con la axonogénesis que ocurre durante el desarrollo embrionario, donde los factores de crecimiento neurotróficos liberados de los órganos impulsan la axonogénesis.

Las fibras nerviosas que inervan los tejidos normales pueden ser quimioatraídas a los entornos tumorales y superar como resultado de factores neurotróficos que son liberados por las células cancerosas. Las células cancerosas pueden promover el crecimiento neuronal e iniciar su propia inervación a través de la secreción paracrina, un fenómeno conocido como efecto neurotrófico (Figura 2). Se ha demostrado que las neurotrofinas compuestas por factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) y NT-4/5 impulsan la axonogénesis al estimular los receptores de tirosina quinasa expresados en las terminales nerviosas. Para ejercer efectos biológicos, los factores neurotróficos se unen a la familia de receptores de tirosina quinasa (TRK) [también llamados receptores neurotróficos de tirosina quinasa (NTRK)], incluidos TRKA, TRKB y TRKC y el receptor de neurotrofina p75 (p75Ntr) (Chao, 2003; Arévalo y Wu, 2006; Lagadec y otros, 2009). Las dos familias se clasifican como receptores de membrana celular donde la familia TRK representa un receptor específico de alta afinidad, mientras que p75Ntr se considera el receptor de crecimiento nervioso de baja afinidad (NGFR) (Arévalo y Wu, 2006).

Figura 2

FIGURA 2. La diafonía entre las células cancerosas y las neuronas en el microambiente tumoral. La señalización autocrina y paracrina recíproca entre las células cancerosas y las neuronas juega un papel fundamental en la neurogénesis, la axonogénesis y la invasión perineural. La señalización autocrina (flechas redondas) de las células cancerosas también promueve el crecimiento y la diseminación del tumor mediante la activación de múltiples vías de señalización. El resultado de las interacciones entre las neuronas y las células cancerosas se muestran como cajas. ACh: acetilcolina; β2-AR: receptores β2-adrenérgicos; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; GDNF: factor neurotrófico derivado de la línea celular glial; GFRα: receptor alfa de la familia derivado de la línea celular glial; L1-CAM, molécula de adhesión celular L1; NCAM: molécula de adhesión celular neural; NGF: neurotrofinas que componen el factor de crecimiento nervioso; NT-3: neurotrofina-3; NE: norepinefrina; TRK: tirosina receptor quinasa.

Las funciones de NGF y sus receptores (TRKA y p75Ntr) en el cáncer están bien establecidos (Laurent et al., 2004; Voronina et al., 2020). Las células de cáncer de mama pueden estimular el crecimiento neuronal utilizando múltiples neurotrofinas como NGF que pueden ser liberadas por exocitosis mediada por Ca2 de vesículas que contienen NGF (Laurent et al., 2004; Voronina et al., 2020). El NGF también puede ser secretado por células inmunes asociadas a tumores y fibroblastos. Del mismo modo, la diferenciación neuronal y la axonogénesis pueden ser inducidas por el proNGF (el precursor de NGF), que se demostró que es secretado por las células PCa in vitro (Pundavela et al., 2014). En el cáncer de ovario, hay un bucle de alimentación a través del cual la señalización adrenérgica puede inducir la secreción de BDNF de las células tumorales a través de una forma dependiente del receptor β-adrenérgico 3 (ADRβ3)/cAMP/Epac/JNK. El eje de señalización BDNF/TRKB regula aún más la inervación tumoral (Allen et al., 2018). El análisis inmunohistoquímico reveló niveles de expresión significativamente elevados de BDNF y TRKB en el carcinoma hepatocelular (CHC) (Guo et al., 2011).+

Además, las moléculas de guía axónica como las netrinas, secretadas por las células cancerosas, actúan en sinergia con los factores de crecimiento neurotrófico para mejorar la axonogénesis (Biankin et al., 2012; Madeo et al., 2018). Durante las primeras etapas del cáncer de páncreas, algunos genes de guía axónica, especialmente aquellos que codifican para proteínas de la vía de señalización SLIT / ROBO, exhibieron mutaciones recurrentes y variaciones en el número de copias (Biankin et al., 2012). También se identificaron genes de guía axonal desregulados en modelos murinos de carcinogénesis pancreática temprana, lo que sugiere que están involucrados en su patogénesis (Biankin et al., 2012). Del mismo modo, la evidencia de otros cánceres, incluidos el cáncer de pulmón, mama, riñón y cuello uterino, también ha implicado la señalización aberrante SLIT / ROBO en la carcinogénesis. Las células cancerosas secretan un exosoma que empaqueta la molécula de guía axonal, EphrinB1, que se demostró que induce axonogénesis in vitro e inervación tumoral in vivo (Madeo et al., 2018). Por lo tanto, la diafonía entre las células cancerosas y las células nerviosas contribuye en gran medida a la axonogénesis. Sin embargo, se necesitan más estudios para caracterizar a otros mediadores.

Los efectos de los nervios en los tumores

Se ha informado que el sistema nervioso es un regulador del desarrollo y la progresión del cáncer en múltiples tejidos (Magnon et al., 2013; Cole et al., 2015; Magnon, 2015; Saloman y otros, 2016b; Kuol et al., 2018; Faulkner et al., 2019). Además de ser estimuladores directos de las células cancerosas, los nervios también ejercen un impacto amplio y extendido en el microambiente tumoral al establecer interacciones con otras células como las células estromales, endoteliales e inmunes en el microambiente tumoral (Zahalka et al., 2017).

Los nervios regulan la inflamación local y la respuesta inmune

La respuesta inflamatoria perineural se atribuye a varios mediadores inflamatorios que son liberados localmente por las neuronas aferentes (Stopczynski et al., 2014; Saloman et al., 2016a). La inflamación crónica aumenta el riesgo de malignidad y progresión del cáncer (Stopczynski et al., 2014). Incluso unos pocos aferentes pancreáticos sensibilizados pueden inducir inflamación neurogénica en etapas pretumorales tempranas, contribuyendo así o acelerando la progresión de PanIN a PDAC (Stopczynski et al., 2014). El tratamiento con capsaicina neonatal se puede utilizar para extirpar la neurona sensorial que inerva el páncreas (Saloman et al., 2016a). Este procedimiento puede prevenir la inflamación neurogénica y prolongar la supervivencia de los ratones PDAC de una manera dependiente de la dosis (Saloman et al., 2016a).

La regulación neuronal de las respuestas inmunes se ha identificado como un campo emergente en la biología del cáncer (Dantzer, 2018). Los efectos inmunomoduladores vagales, también conocidos como la vía antiinflamatoria colinérgica, se han relacionado con la acción de la acetilcolina, que es el neurotransmisor predominante del sistema parasimpático. La vagotomía eleva el riesgo o la mortalidad por cáncer gástrico, colorrectal y de pulmón (Åhsberg et al., 2009). Esta elevación se ha atribuido a la inhibición de la antiinflamación (Åhsberg et al., 2009). El receptor nicotínico de acetilcolina-α7 (α7nAChR) se expresa ampliamente en varias células inmunes, como los linfocitos, lo que sugiere que el nervio vago puede estar involucrado en la regulación de las respuestas inmunes en el microambiente tumoral (Antonica et al., 1994). Se demostró que la sección del vago derecho reduce el número de linfocitos liberados del timo a la circulación venosa (Antonica et al., 1994). El nervio vago también puede regular al alza la expresión de Tff2, que codifica un péptido antiinflamatorio secretado en las células T de memoria, suprimiendo así la expansión de las células supresoras derivadas de mieloides en el bazo, así como el desarrollo del cáncer (Dubeykovskaya et al., 2016). La nicotina, un agonista colinérgico selectivo, inhibe la actividad transcripcional del factor nuclear-κB y la producción de mediadores proinflamatorios en monocitos periféricos humanos utilizando α7nAChR (Yoshikawa et al., 2006).

En contraste, el sistema nervioso simpático (SNS) modula la señalización de los receptores β-adrenérgicos (β-AR) de las células inmunes en los tumores a través de la epinefrina circulante / NE o la secreción local de NE por las fibras nerviosas SNS (Nissen et al., 2018). Las células inmunes innatas expresan ADRα1, ADRα2 y ADRβ2, mientras que las células inmunes adaptativas expresan principalmente ADRβ2 (Dantzer, 2018). Los estudios han informado que la actividad de las células inmunes innatas está modulada por la activación de AR (Huan et al., 2017). El SNS activa ADRα1 para mejorar la actividad de las células de Kupffer (es decir, macrófagos en el hígado) en la regulación de las respuestas inflamatorias, acelerando así la aparición de CHC (Huan et al., 2017). A través de ADRβ2, la epinefrina induce la polarización de los macrófagos hacia el tipo M2 que acelera la progresión del cáncer de mama (Qin et al., 2015). La señalización de AR también puede inhibir la maduración, migración y presentación de antígenos de las células dendríticas (DC) (Ueshima et al., 2013). Los glucocorticoides mejoran la expresión de ADRβ2 en células asesinas naturales (NK) y suprimen el número y la actividad citotóxica de las células NK y NKT, inhibiendo así la inmunovigilancia tumoral (Inbar et al., 2011; De Lorenzo et al., 2015). Con respecto a la inmunidad adaptativa, la activación de la vía de señalización β-AR suprime significativamente las células T CD8, incluida su producción, proliferación y capacidad de destrucción citolítica del IFN-γ. También activa las células T reguladoras (Tregs) (Nissen et al., 2018). La activación de la vía de señalización β2-AR en los linfocitos modula la capacidad de respuesta de los receptores de quimiocinas promotores de retención CCR7 y CXCR4, bloqueando así la salida de linfocitos de los ganglios linfáticos (Nakai et al., 2014). Por el contrario, un estudio reciente demostró que la ablación de SNS contribuye a la acumulación de células supresoras derivadas de mieloides inmaduras (MDSC), lo que facilita la expansión de Tregs y suprime la inmunidad tumoral (Nevin et al., 2020). En general, dirigirse a la comunicación entre las neuronas y los leucocitos puede ser un enfoque potencial para aliviar la inmunosupresión en el microambiente tumoral.+

La invasión perineural (PNI) es una ruta vital de diseminación de tumores sólidos

La invasión perineural (PNI) se refiere a la invasión del perineuro de los nervios grandes que rodean el tumor por las células cancerosas, lo que hace que hagan metástasis. En general, la PNI es una vía frecuentemente ignorada de diseminación de tumores sólidos, excepto por la invasión directa de los tejidos circundantes, linfáticos y diseminación hematogénica (Marchesi et al., 2010b). Por ejemplo, algunas neoplasias de cabeza y cuello están en proximidad anatómica con algunos nervios craneales, que pueden servir como canales con baja resistencia a la migración (Liu et al., 2020). Sin embargo, estudios recientes han considerado que la patogénesis del PNI es una invasión activa de células cancerosas en el espacio perineurol en lugar de una simple difusión pasiva (Marchesi et al., 2010b). La PNI es común entre los tumores de órganos altamente inervados, como el cáncer de páncreas y la CaP. Se ha demostrado que las células PDAC existen dentro del ganglio celíaco y sus alrededores, lo que sugiere una forma de diseminación tumoral a lo largo de las aferentes sensoriales o los nervios simpáticos que hacen sinapsis en el ganglio celíaco (Stopczynski et al., 2014).

Los nervios periféricos están formados por tres capas (el endoneuro, el perineuro y el epineuro) (Amit et al., 2015). El endoneuro encierra varias fibras nerviosas, que están compuestas por un proceso axonal envuelto con una vaina de mielina soportada por células de Schwann (Amit et al., 2015). A pesar de la incidencia variable de PNI en diferentes cánceres, se asocia con un mal pronóstico y una supervivencia reducida (Bapat et al., 2011). Los resultados de un estudio retrospectivo que incluyó a 133 pacientes con colangiocarcinoma extrahepático revelaron que el 73,7% de los pacientes tenían PNI (Murakami et al., 2013). Esos pacientes exhibieron una tasa de supervivencia general a 5 años significativamente baja (Murakami et al., 2013). La invasión intraneural (es decir, la invasión de células cancerosas en el endoneuro) ejerce un peor impacto en el pronóstico clínico que la PNI (Amit et al., 2015). Sin embargo, no se han establecido los mecanismos por los cuales las células cancerosas destruyen la barrera nerviosa periférica.

PNI está mediada por varias moléculas de señalización secretadas por células cancerosas y nervios (Bapat et al., 2011). Las fibras nerviosas pueden secretar múltiples neuropéptidos activos y neurotransmisores en las proximidades de las células cancerosas o estromales para activar los receptores de membrana correspondientes involucrados en el crecimiento tumoral y la metástasis (Li et al., 2014; Tabla 1).

Cuadro 1

TABLA 1. Factores moleculares implicados en la invasión perineural (PNI).

Neurotransmisores y sus receptores en PNI

Se ha informado que varios neurotransmisores están altamente correlacionados con PNI (Ma et al., 2019; March et al., 2020). Las catecolaminas son neuroquímicos que tienen catequinas y aminas convertidas de tirosina como su precursor. Incluyen norepinefrina (NE), epinefrina y dopamina. La señalización NE/β2-AR promueve la proliferación, la migración y el PNI al inducir la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y regular al alza las MMP (MMP-2 y MMP-9) en el carcinoma adenoide quístico salival (Ma et al., 2019). También se ha demostrado que la NE acelera la PNI y la progresión del cáncer de páncreas a través de la vía de señalización β-AR/PKA/STAT3 in vivo, donde la activación de STAT3 regula al alza los niveles de expresión aguas abajo de NGF y MMP (Guo et al., 2013). Los nervios parasimpáticos provocan la proliferación y migración de células PCa al secretar Ach, que estimula el receptor colinérgico muscarínico 1 (March et al., 2020). Además, se encontró que la monoaminooxidasa A (MAOA), una enzima degradadora del neurotransmisor catecolamina, disminuyó notablemente por alteraciones epigenéticas en muestras clínicas de CHC (Li et al., 2014). Por lo tanto, la regulación negativa de la MAOA está estrechamente asociada con metástasis y mal pronóstico entre los pacientes con CHC (Li et al., 2014).

Neurotrofinas y sus receptores en PNI

Varios estudios han apoyado la implicación de factores neurotróficos en la PNI (Sclabas et al., 2005; Ma y otros, 2008; Wang y otros, 2009). Se observó una correlación positiva entre los niveles de expresión de NGF, p75Ntr, TRKA, TRKB, factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) y PNI en tejidos o líneas celulares de cáncer de páncreas (Sclabas et al., 2005; Ma y otros, 2008; Wang y otros, 2009). Sin embargo, se encontró que NGF no tiene correlación con PNI, libre de recurrencia y SG en el colangiocarcinoma extrahepático (Urabe et al., 2016). Los modelos de ganglio de la raíz dorsal (DRG) y de cocultivo de células de cáncer de páncreas sugirieron que existe un tropismo mutuo entre los nervios/DRG y las células de cáncer de páncreas a través de múltiples factores moleculares (p. ej., vía NGF-TRKA) (Ceyhan et al., 2008; Ma et al., 2008). Además, la señalización TRKB induce EMT, lo que resulta en una elevada migración de células cancerosas y metástasis (Fujikawa et al., 2012). Sin embargo, aún no se ha establecido la participación de NT-3/4 en el PNI.

La familia de ligandos GDNF (GFL) comprende cuatro factores neurotróficos, incluyendo GDNF, neurturina (NRTN), artemina (ARTN) y persefina (PSPN) (Airaksinen y Saarma, 2002). Las GFL se unen a los correceptores de la familia de receptores alfa (GFRα) derivados de la línea celular glial (GDNF a GFRα1, NRTN a GFRα2, ARTN a GFRα3 y PSPN a GFRα), seguidos por el reclutamiento y la activación de la tirosina quinasa del receptor RET transmembrana (Airaksinen y Saarma, 2002). El GDNF puede ser secretado por los nervios, las células de Schwann y los macrófagos endoneuriales. Se demostró que recluta células de cáncer de páncreas que expresan RET y GFRα1 tanto en modelos de cocultivo como en ratones (Gil et al., 2010; Cavel et al., 2012). También facilita la migración y el PNI de las células PDAC a través de las vías PI3k/Akt y Ras-Raf-MEK-ERK (Veit et al., 2004; Ben et al., 2010). El eje NRTN/GFRα-2 también eleva la densidad neuronal y un fenotipo agresivo en el cáncer de páncreas (Wang et al., 2014).

Quimiocinas y sus receptores en PNI

Las quimiocinas son una clase de pequeñas proteínas solubles que modulan la migración celular durante la cicatrización de heridas, el desarrollo embrionario y la metástasis tumoral (Marchesi et al., 2010a; He et al., 2015). CCL2, una quimiocina liberada por DRG / nervio, contribuye a la migración y PNI de las células PCa que expresan su receptor (CCR2) (He et al., 2015). Además de ser una quimiocina, CCL2 también puede actuar como un factor de reparación que se secreta después de una lesión neural causada por la infiltración del cáncer durante una respuesta inflamatoria de reparación nerviosa (He et al., 2015). Además, se encontró que la quimiocina CX3CL1 era expresada por las neuronas, mientras que su receptor, CX3CR1, estaba sobreexpresado tanto en líneas celulares PDAC como en muestras quirúrgicas (Marchesi et al., 2010a). Por lo tanto, el eje CX3CR1/CX3CL1 desempeña un papel en la PNI y la diseminación de las células de cáncer de páncreas a lo largo de los nervios intra y extrapancreáticos (Marchesi et al., 2010a). Se ha demostrado que CXCL12/CXCR4 estimula la invasividad de las células PCa in vitro y aumenta el número de nervios in vivo (Zhang et al., 2008).

Otras moléculas o receptores de la superficie celular en PNI

La molécula de adhesión celular L1 (L1-CAM, también conocida como CD171) y la molécula de adhesión celular neural (NCAM, también conocida como CD56) son miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas neuronales que regula la adhesión y migración neuronal (Ben et al., 2010). La lesión nerviosa periférica induce la regulación positiva de L1-CAM en la superficie de contacto de los axones periféricos lesionados y las células de Schwann, lo que sugiere su posible participación en la regeneración nerviosa (Yamanaka et al., 2007). Un estudio reciente informó que las células de Schwann secretan L1-CAM, que actúa como quimioatrayente, ayudando así en el reclutamiento de células cancerosas al activar la vía de señalización MAPK (Na'ara et al., 2019). L1-CAM también eleva los niveles de expresión de MMP, incluidos MMP-2 y MMP-9, al activar STAT3 en células PDAC (Na'ara et al., 2019). El papel principal de MMP-2 y MMP-9 en PNI es degradar la ECM alrededor del tumor y el tejido nervioso (Klein et al., 2004). Por lo tanto, la sobreexpresión de L1-CAM y NCAM tiene correlaciones significativas con la PNI, la invasión vascular y los malos resultados de supervivencia general entre los pacientes con cáncer (Kameda et al., 1999; Shang y otros, 2007; Ben et al., 2010).

Las semaforinas son una familia de proteínas que actúan como factores de guía axonal durante el desarrollo del cáncer (Müller et al., 2007; Ding et al., 2013). Las plexinas son sus principales receptores funcionales. La semaforina 3A y sus receptores, las plexinas A1-A4 y neuropilina-1 (NRP1), se sobreexpresan en el cáncer de páncreas y se correlacionan con manifestaciones clinicopatológicas negativas (Müller et al., 2007). La expresión citoplasmática de la semaforina 4F en las células PCa se correlaciona positivamente con la densidad nerviosa, el diámetro de PNI y el riesgo de recurrencia de PCa (Ding et al., 2013).

Los roles de las células de Schwann en PNI

Las células de Schwann son células gliales periféricas que participan en la homeostasis, reparación y regeneración neural. Su aparición se ha detectado en lesiones murinas y humanas de PanIN (Demir et al., 2014). Son quimioatraídos por las células cancerosas y sus lesiones precursoras por NFG-p75Ntr/TRKA, sugiriendo que migran primero en la fase premaligna (Bentley y Lee, 2000; Demir et al., 2014). P75NTR–/– Los embriones de ratones exhibieron un déficit en la migración de células de Schwann (Bentley y Lee, 2000).

Las células cancerosas aprovechan las funciones canónicas de las células de Schwann para promover PNI (Deborde et al., 2016). Por ejemplo, la invaginación de células de Schwann entre axones individuales durante el desarrollo fetal humano los separa entre sí, aislando así los axones individuales de grandes paquetes. Las células de Schwann inducen protuberancias en las células cancerosas e intercalan entre las células cancerosas para facilitar su dispersión del tumor (Deborde et al., 2016). Además, durante la reparación nerviosa, las células de Schwann se desdiferencian / activan, pierden su capacidad de mielinización, inducen y guían las extensiones axonales. Esto es seguido por la reexpresión de algunas proteínas, como la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) (revisada por Jessen y Mirsky, 2016). Al mismo tiempo, hay un aumento significativo en el número de células de Schwann GFAP positivas cuando las células cancerosas lesionan / invaden los nervios (Deborde et al., 2016). Las células de Schwann también pueden guiar a las células cancerosas hacia las neuritas al inducir la extensión de protuberancias dirigidas en las células cancerosas (Deborde et al., 2016). Por lo tanto, pueden actuar como células líderes que disocian, reclutan y guían activamente las células cancerosas a las neuritas a través del contacto heterocelular que finalmente conduce a PNI (Deborde et al., 2016).

Los nervios mantienen la proliferación tumoral e inducen resistencia a la apoptosis

La secreción autocrina de neurotrofinas modula el crecimiento y la diseminación de las células cancerosas mediante la activación de diferentes vías de señalización. Las señales pro-supervivencia pueden ser activadas por la unión de NGF a TRKA; Enlace BDNF y NT-4 a TRKB; y la unión NT-3 a TRKC. Los estudios han informado que las células de cáncer de mama y páncreas expresan receptores como TRKA y fosfo-TRKA para varios neuropéptidos y neurotransmisores (Lagadec et al., 2009). Sclabas et al. (2005) informaron que el 50% de las muestras humanas de cáncer de páncreas en su estudio habían sobreexpresado los niveles de TRKB (Sclabas et al., 2005). La ATRC puede activarse de manera autocrina ya que la mayoría de los cánceres de mama expresan NGF (Adriaenssens et al., 2008; Lagadec y otros, 2009). La expresión de NGF estimula la proliferación y supervivencia de las células tumorales a través de la activación constitutiva de las vías PI3K-Akt y ERK/p38 MAP quinasa (MAPK) (Adriaenssens et al., 2008; Lagadec y otros, 2009). Además, se ha demostrado que las terminaciones neuronales secretan una proteína sináptica soluble, neuroligin-3 (NLGN3), que estimula la proliferación de glioma de alto grado y una mayor expresión de NLGN3 a través de la vía de señalización PI3K-mTOR (Venkatesh et al., 2015). La proliferación de células cancerosas gástricas puede ser acelerada por Netrin-1 a través de la vía de señalización ERK / MAPK y la activación de la quinasa de adhesión focal (FAK) (Yin et al., 2018).

La mayoría de los medicamentos citotóxicos contra el cáncer pueden desencadenar el programa apoptótico dependiente de p53 de las células cancerosas. Los estudios han demostrado que las catecolaminas median la resistencia quimioterapéutica de las células de cáncer de cuello uterino que sobreexpresan ADRβ2 tanto in vitro como in vivo (Chen et al., 2017). Las catecolaminas elevan los niveles de expresión del regulador de información silenciosa 1 (Sirt1), una histona deacetilasa tipo III, al activar la señalización del receptor β2-adrenérgico (Chen et al., 2017). Por lo tanto, pueden inhibir la citotoxicidad dependiente de p53 inducida por doxorrubicina en células de cáncer de cuello uterino ya que Sirt1 deteriora las funciones de p53 al mediar su desacetilación (Chen et al., 2017).

Anoikis se refiere a la muerte celular programada que se asocia con pérdidas en las interacciones célula-matriz. El éxito metastásico de las células tumorales depende de su capacidad para resistir a los anoikis (Douma et al., 2004; Fujikawa y otros, 2012; Okugawa et al., 2013). La TRKB sobreexpresada mejora la metástasis tumoral al suprimir los anoikis asociados a caspasas (Douma et al., 2004; Fujikawa y otros, 2012; Okugawa et al., 2013). Por el contrario, la TRKC se considera un supresor tumoral y un factor pronóstico bueno, ya que induce la apoptosis en ausencia de ligandos como NT-3 (Bouzas-Rodriguez et al., 2010). Se ha informado de secreción autocrina regulada al alza de NT-3 en la mayoría de los neuroblastomas humanos agresivos (NB). Bloquea la apoptosis inducida por TRKC de líneas celulares NB (Bouzas-Rodriguez et al., 2010).

La inervación tumoral impulsa la angiogénesis tumoral

Generalmente, los nervios se agrupan a lo largo de los vasos sanguíneos. Pueden proporcionar un conjunto crítico de señales que ayudan a los tumores a volver a desarrollar una red vascular, lo que garantiza la nutrición y la comunicación durante la proliferación y progresión del cáncer (Zahalka et al., 2017). Los estudios han documentado el papel de los neurotransmisores y neuropéptidos en la regulación de la angiogénesis (Kermani et al., 2005; Zahalka et al., 2017).

Un estudio con modelos de ratones informó que los nervios adrenérgicos estimulan la angiogénesis en el crecimiento temprano de PCa por la liberación de NE (Zahalka et al., 2017). El estudio indicó que la angiogénesis requiere una alteración del metabolismo de las células endoteliales desde la fosforilación oxidativa hasta la glucólisis aeróbica (Zahalka et al., 2017). Además, las señales adrenérgicas de los nervios autónomos alimentan la angiogénesis y la progresión del cáncer al inhibir la fosforilación oxidativa en las células endoteliales (Zahalka et al., 2017). En líneas celulares de cáncer de mama, se demostró que la activación directa de la señalización de β-AR mejora la expresión de factores proangiogénicos, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la interleucina (IL)-6 (Madden et al., 2011). El neuropéptido Y, un neurotransmisor simpático, estimula la expresión de VEGF, promoviendo así la angiogénesis y la progresión del cáncer de mama de manera paracrina in vitro (Medeiros y Jackson, 2013). La nicotina también puede acelerar la proliferación de células endoteliales, así como la angiogénesis a través de nAChR, especialmente α7nAChR (Pillai y Chellappan, 2012). BDNF recluta subconjuntos de células hematopoyéticas Sca-1 + derivadas de médula ósea que expresan TRKB para mejorar la formación capilar (Kermani et al., 2005). Al unirse al receptor de plexina B1 en las células endoteliales, la semaforina 4D, secretada por los macrófagos asociados al tumor (TAM), acelera la angiogénesis tumoral y la maduración de los vasos (Sierra et al., 2008).

Los nervios estimulan el compartimiento de células madre cancerosas (CSC)

La evidencia acumulada indica que la inervación afecta el desarrollo de compartimentos de células madre y la homeostasis de los tejidos (Zhao et al., 2014; Yin et al., 2015; Hayakawa et al., 2017). Estudios recientes han indicado una diafonía similar entre los nervios y la CSC. La regulación intrínseca de las CSC ocurre a través de vías vitales proliferativas y de supervivencia como las vías Wnt, Notch y Hedgehog (Yin et al., 2015). Los nervios colinérgicos pueden activar la señalización Wnt en las células madre gástricas a través del receptor muscarínico-3 (M3R), que activa la proteína asociada al sí (YAP). Esta activación contribuye a la expansión de las células madre (Zhao et al., 2014; Hayakawa et al., 2017). Sin embargo, la señalización del nervio vago exhibe un efecto opuesto que inhibe el PDAC mutado por KRAS (Renz et al., 2018). La señalización colinérgica, directa e indirectamente, suprime el compartimento CSC y el crecimiento celular PDAC en parte a través del receptor colinérgico muscarínico 1 (CHRM1). Esto conduce a la inhibición de las vías aguas abajo MAPK / EGFR y PI3K / AKT (Renz et al., 2018). Los nervios sensoriales activan la señalización de Hedgehog en el epitelio del domo táctil, un subconjunto inervado de células de la epidermis interfolicular, lo que confiere altas susceptibilidades para la aparición de carcinomas de células basales (Peterson et al., 2015).

El BDNF paracrino de células diferenciadas de cáncer de mama triple negativo recurrente (CMTN) promueve el potencial de autorrenovación de TRKB CSC a través de la activación transcripcional de KLF4 (Yin et al., 2015). Estas células TRKB representan una subpoblación distinta de CSC, lo que representa el crecimiento recurrente de TNBC (Yin et al., 2015). En el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), p75++Ntr se considera un marcador más específico de las CSC que CD44 (Murillo-Sauca et al., 2014). Sin embargo, el potencial regulador de CSC para los nervios no descarta sus funciones indirectas, como las interacciones con el sistema inmunológico.

Los nervios están involucrados en la formación de dolor relacionado con el tumor

El dolor, un signo típico del cáncer, impacta en la calidad de vida y el estado funcional de los pacientes con cáncer (Jiménez-Andrade et al., 2011). Varios mecanismos, incluida la inflamación, la acidosis inducida por tumores y la lesión inducida por tumores en las fibras nerviosas periféricas están asociados con la generación de dolor relacionado con el tumor (Peters et al., 2005; Jiménez-Andrade et al., 2011; Cohnen et al., 2020).

Las células inflamatorias, como los macrófagos proinflamatorios y las células dendríticas, son reclutadas por las células cancerosas en el exterior del nervio ciático. Inician una serie de eventos, incluido el daño del epineuro y el agotamiento de los triglicéridos de los adipocitos epineurales (Cohnen et al., 2020). Jiménez-Andrade et al. sugirieron que las fibras nerviosas normales que inervan los tejidos pueden ser sensibilizadas o lesionadas por factores que son liberados por el cáncer y las células estromales / inflamatorias / inmunes asociadas al tumor (Jiménez-Andrade et al., 2011). Las fibras nerviosas sensibilizadas son vulnerables a estímulos nocivos y factores inducidos y/o liberados por tumores como NGF, endotelinas, prostaglandinas, protones, bradiquinina y citoquinas (Jiménez-Andrade et al., 2011). La evidencia emergente ha revelado que la vía de señalización NGF implica hiperalgesia inflamatoria y dolor asociado al cáncer (Mizumura y Murase, 2015). Además, NGF interactúa con TRKA y/o p75Ntr expresado en el perineuro, por lo tanto, activando y sensibilizando directamente los nervios sensoriales que están cerca del cáncer de páncreas. NGF también regula la expresión y función del receptor transitorio potencial vanilloide 1 (TRPV1), un canal catiónico no selectivo, estimulando y activando así las neuronas sensoriales (Zhu et al., 2011).

PNI causa dolor prominente por cáncer, como dolor de espalda severo en pacientes con PDAC. Muchas de las moléculas de señalización PNI se superponen con las de la señalización del dolor (Sclabas et al., 2005; Bapat et al., 2011). Además, las células cancerosas invasoras pueden dañar la vaina neuronal (Sclabas et al., 2005; Bapat et al., 2011). PNI del cáncer de cabeza y cuello puede resultar en neuropatía craneal, como la neuropatía del trigémino, que se caracteriza como dolor facial o parestesias (Boerman et al., 1999). En PDAC, la hipertrofia del nervio pancreático y la PNI se asocian con dolor relacionado con PDAC. Este dolor se atribuye al daño nervioso por las células tumorales invasoras y las aferentes pancreáticas sensibilizadas (Stopczynski et al., 2014). L1-CAM también podría estar involucrado en la aparición de dolor neuropático mediante la activación de cascadas de señalización intracelular, como p38 MAPK en vías nociceptivas (Yamanaka et al., 2007).

El estrés promueve la progresión del cáncer

El sistema nervioso puede percibir señales del entorno exterior, procesarlas y transmitirlas al SNC, donde luego se integran. Los estudios han demostrado que los pacientes con cáncer con frecuencia sufren de estrés emocional crónico debido a los efectos sociales, emocionales y físicos causados por el cáncer (Chida et al., 2008). Los estudios epidemiológicos han establecido una asociación entre las condiciones de estrés crónico y los resultados de supervivencia de alto riesgo o deficientes entre los pacientes con cáncer (Lillberg et al., 2003; Chida y otros, 2008). Algunas explicaciones viables explican el vínculo entre el estrés psicológico y la tumorigénesis. Por ejemplo, las personas bajo estrés tienen más probabilidades de desarrollar algunos comportamientos poco saludables (por ejemplo, beber en exceso, fumar, etc.) o una respuesta inflamatoria a largo plazo, lo que aumenta el riesgo de tumorigénesis (Dai et al., 2020). El estrés afecta a diversos aspectos inmunológicos y neuroquímicos implicados en la tumorigénesis y la progresión del cáncer (Thaker et al., 2006; Feng et al., 2012; Le et al., 2016; Zhou et al., 2016). Regula las respuestas inmunes a través de dos vías neuronales principales; el eje HPA y las vías SNS (Reiche et al., 2004).

En condiciones de estrés, la activación del eje ANS o HPA conduce a la secreción de diversos mediadores (por ejemplo, glucocorticoides y catecolaminas) que provocan tumorigénesis y progresión del cáncer (Thaker et al., 2006; Zhou et al., 2016). Se demostró que el estrés crónico promueve la tumorigénesis en ratones parcialmente al atenuar la función de p53 (Feng et al., 2012). Durante el estrés crónico, los niveles elevados de glucocorticoides inducen un regulador negativo de p53, la proteína quinasa inducida por suero y glucocorticoides (SGK1), para suprimir la función de p53 (Feng et al., 2012). En un modelo de ratón estresado, se demostró que los niveles elevados de catecolaminas tisulares activan ADRβ2, que regula al alza la expresión del gen VEGF en células de carcinoma de ovario, lo que resulta en una mayor angiogénesis y crecimiento celular maligno (Thaker et al., 2006). Los TAM en pacientes con cáncer de ovario expresan niveles elevados de VEGF y MMP-9 debido a los altos niveles de estrés psicológico (por ejemplo, estrés crónico de la vida, depresión y estrés percibido) (Lutgendorf et al., 2008). Dado que los macrófagos expresan receptores β-adrenérgicos y α-adrenérgicos, los mecanismos subyacentes a estas asociaciones se atribuyen a hormonas del estrés elevadas, incluyendo NE y cortisol (Lutgendorf et al., 2008). Del mismo modo, los niveles elevados de NE aumentan el potencial invasivo de las células de cáncer de ovario probablemente debido a niveles más altos de expresión de MMP-2 y MMP-9 (Sood et al., 2006). El estrés crónico puede inducir la proliferación de células madre hematopoyéticas, así como un aumento de los niveles de leucocitos inflamatorios, incluidos neutrófilos y monocitos inflamatorios (Heidt et al., 2014). Mecánicamente, los niveles elevados de NE disminuyen CXCL12 a través de ADRβ3 en células de nicho de médula ósea (Heidt et al., 2014). Se sabe que CXCL12 restringe la proliferación y migración de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (Heidt et al., 2014). Esto se refleja desde un lado, la actividad inmunosupresora inducida por las hormonas corticosteroides en el eje HPA parece no jugar un papel importante en el estrés. En el lado positivo, el apoyo social puede aliviar este fenómeno (Lutgendorf et al., 2008).

El estrés quirúrgico regula al alza la epinefrina y la secreción de NE, que se unen a βAR en las células inmunes (Zhou et al., 2016). La epinefrina elevada promueve notablemente la proliferación de Treg, que suprime la inmunidad antitumoral en pacientes con cáncer de mama (Zhou et al., 2016). Sin embargo, durante el período perioperatorio, se ha informado que el propranolol, un antagonista β-adrenérgico no selectivo, restaura la inmunidad mediada por células en pacientes con cáncer de mama con inmunosupresión inducida por cirugía (Zhou et al., 2016). Además, se demostró que el estrés por frío suprime las respuestas inmunes antitumorales y acelera el crecimiento tumoral y la metástasis en ratones (Kokolus et al., 2013). Sin embargo, Walker et al. informaron que en los ratones que recibieron denervación de los nervios esplácnicos, la proliferación del cáncer y la metástasis mejoradas por el estrés no se vieron afectadas por la eliminación de la epinefrina circulante (Walker et al., 2019). En total, las actividades de las catecolaminas pueden variar de un cáncer a otro al unirse a diferentes células diana.

Un estudio previo indicó que el estrés crónico en ratones elevó la densidad de los vasos linfáticos, un flujo más fuerte en los vasos linfáticos y la dilatación para promover la diseminación de las células tumorales (Le et al., 2016). La activación de TAM por la vía de señalización de β-adrenoceptores mejora su capacidad para secretar moléculas inflamatorias mejoradas (por ejemplo, PGE2), que estimulan las células tumorales para secretar VEGFC que es necesario para la remodelación linfática (Le et al., 2016). Dirigirse al SNS puede inhibir el efecto del estrés crónico en la remodelación linfática para prevenir la diseminación de las células tumorales a través de las rutas linfáticas (Le et al., 2016). Por lo tanto, la intervención psicoconductual o las terapias para el estrés y los trastornos de ansiedad podrían mejorar sinérgicamente la eficacia del tratamiento del cáncer.

Valor clínico y aplicación

Es necesaria una mejor comprensión de la neurobiología del cáncer, ya que proporciona nuevos conocimientos sobre el pronóstico y los objetivos terapéuticos para los tumores.

Los nervios son un sello distintivo emergente del cáncer

La neurogénesis y la axonogénesis están emergiendo como una característica de los tumores agresivos, como el cáncer colorrectal (Albo et al., 2011). La evaluación de la densidad nerviosa en el microambiente tumoral podría servir como un marcador predictivo potencial de la agresividad del cáncer. Un estudio retrospectivo que involucró tejidos de prostatectomía radical de 43 pacientes con adenocarcinoma de próstata reveló que las densidades de fibras nerviosas simpáticas y parasimpáticas en el tumor y los tejidos normales circundantes se correlacionan con resultados clínicos deficientes (Magnon et al., 2013).

La PNI, como una ruta de metástasis subestimada, tiene una asociación con mal pronóstico o recurrencia (Yamaguchi et al., 2002). Las células neoplásicas que se diseminan a lo largo de los fascículos nerviosos probablemente escapan de la resección (Chatterjee et al., 2012; Murakami y otros, 2013; Zhou et al., 2015). En pacientes con cáncer gástrico PNI-positivo, los nervios más grandes comprometidos (con un diámetro ≥ 65 μm) se correlacionaron con resultados bajos de supervivencia libre de enfermedad a 5 años (Zhou et al., 2015). Sin embargo, un estudio retrospectivo que involucró a 186 pacientes con neoplasias malignas de la glándula parótida concluyó que la positividad de PNI no tiene una correlación estadísticamente significativa con una peor SG y una supervivencia libre de enfermedad (Huyett et al., 2018). Además, la paresia del nervio facial y la anestesia fueron síntomas significativos para predecir la PNI de las neoplasias malignas de la glándula parótida (Huyett et al., 2018). La evaluación de PNI generalmente se basa en la evaluación histológica de secciones de tejido o imágenes de cuerpo completo, como la resonancia magnética (Boerman et al., 1999). Las técnicas avanzadas de microscopía y las técnicas de imagen pueden revelar un análisis estructural fino de las interacciones neuronal-célula cancerosa en múltiples tipos de tejidos de muestras clínicas (Chung et al., 2013).

Los neurotransmisores (incluyendo epinefrina y NE), neurotrofinas, así como sus receptores se han identificado como posibles biomarcadores de diagnóstico y pronóstico del cáncer (Abdel-Hamid et al., 2016). Se ha documentado que el proNGF sobreexpresado es un biomarcador clínico que predice el pronóstico de la CaP. humana, ya que se correlaciona con la puntuación de Gleason (Pundavela et al., 2014). Se ha propuesto que el nivel de expresión de TRKB regulado al alza es un marcador pronóstico independiente para el cáncer gástrico (Okugawa et al., 2013).

Las posibles terapias antineurogénicas son prometedoras en el tratamiento del cáncer

Se han documentado múltiples efectos de los nervios en el microambiente tumoral. Por lo tanto, la inervación tumoral está emergiendo como una diana terapéutica opcional (Tabla 2). Dado que la PNI tiene efectos duales en la metástasis tumoral (regular la recaída después de la resección quirúrgica y la generación de dolor por cáncer), es una diana terapéutica prometedora.

Cuadro 2

TABLA 2. Perspectivas terapéuticas en neurobiología del cáncer.

Denervación

Desde una perspectiva terapéutica, basada en el papel crítico de los nervios en el desarrollo del cáncer, la denervación quirúrgica o farmacológica (la inyección de fármacos neurotóxicos) constituye una estrategia potencial e innovadora para prevenir la diseminación del cáncer, mejorar la supervivencia o inhibir el dolor (Zhao et al., 2014). Se ha informado que la vagotomía unilateral y la inyección de toxina botulínica A atenúan la tumorigénesis gástrica y la progresión (Zhao et al., 2014). En un ensayo clínico de fase 2 se evaluó el efecto de la inyección de toxina botulínica mediante gastroscopia tanto en el tumor como en los tejidos adyacentes de la pared del estómago de pacientes con cáncer gástrico (NCT01822210). Tal denervación, combinada con otras terapias, es un enfoque viable para los pacientes con cáncer que no aceptan la cirugía como una opción de tratamiento. Sin embargo, determinar el momento de este tratamiento y hacer frente a los efectos secundarios correspondientes es muy crítico. Por ejemplo, se ha demostrado que la denervación promueve el desarrollo de lesiones relacionadas con el cáncer en el remanente gástrico (Kaminishi et al., 1997).

Antagonistas de los receptores

En la clínica, los bloqueadores de β se han utilizado ampliamente para tratar a pacientes con hipertensión, angina o ansiedad (Dézsi y Szentes, 2017). Se ha demostrado que los bloqueos de β aumentan la supervivencia de los pacientes con cáncer, aunque no se ha establecido el mecanismo específico (Hayakawa et al., 2017; Kokolus et al., 2018). Una combinación de inhibición de la angiogénesis a través de señales neuronales y/o metabolismo de las células endoteliales es un enfoque novedoso para superar la resistencia antiangiogénica (Thaker et al., 2006; Zahalka et al., 2017). Un estudio retrospectivo que involucró a 3561 pacientes con CaP con enfermedad de alto riesgo o metastásica indicó que los bloqueadores de β reducen la mortalidad específica de CaP (Grytli et al., 2014). Se ha sugerido que la señalización β-AR dirigida funciona en conjunto con la inmunoterapia contra el cáncer para mejorar las respuestas terapéuticas (Kokolus et al., 2018; Nissen et al., 2018). Varios ensayos clínicos están evaluando la eficacia de los bloqueadores del β (por ejemplo, propranolol, clorhidrato de propranolol) para el tratamiento de los cánceres de próstata (NCT02944201 y NCT03152786), colorrectal (NCT03919461), de mama (NCT02596867), gastrointestinal (NCT03245554), pancreático (NCT03838029) y melanoma (NCT01988831), así como tumores sólidos localmente recurrentes o metastásicos (NCT02013492). El propranolol se ha probado en combinación con quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama (NCT01847001) y gástrico (NCT04005365). Se deben realizar estudios que abarquen diversos tipos de tumores para evaluar la eficacia de los bloqueos de β como terapias adyuvantes en oncología clínica. La inmunosupresión inducida por señalización adrenérgica puede requerir una combinación de inmunoterapias con bloqueadores de β para mejorar la eficiencia.

Inhibidores de factores neuroendocrinos

Se ha demostrado que dirigirse a las neurotrofinas y la señalización neurotrófica suprime la progresión tumoral y el dolor asociado al cáncer (Adriaenssens et al., 2008; McCaffrey et al., 2014; Hayakawa et al., 2017). Los anticuerpos anti-NGF o pequeños ARN interferentes contra NGF inhibieron el crecimiento tumoral de mama y la metástasis en modelos de xenoinjerto (Adriaenssens et al., 2008). Dado el impacto de NGF en el dolor por cáncer, el bloqueo de NGF inhibe el brote de fibras nerviosas sensoriales y alivia el dolor asociado con el cáncer, especialmente el dolor de cáncer de hueso, a través de la antihiperalgesia (es decir, normalizando un umbral nociceptivo regulado a la baja) (Bloom et al., 2011; Jiménez-Andrade et al., 2011; Mizumura y Murase, 2015). La eficacia de los anticuerpos bloqueadores contra NGF (p. ej., tanezumab, fasinumab) en pacientes con dolor o dolor inducido por cáncer se ha investigado en algunos ensayos clínicos (NCT00830180) (Mizumura y Murase, 2015). Se ha demostrado que el bloqueo de NGF en las primeras etapas del sarcoma óseo alivia la destrucción ósea inducida por el tumor y reduce el dolor en un 40-70% (McCaffrey et al., 2014). Por lo tanto, la inhibición de NGF podría desempeñar un doble efecto contra el crecimiento del cáncer y el dolor asociado con el cáncer.

Además, dado el papel de los TRK en la proliferación de células tumorales y PNI, la inhibición de los RTK tiene importancia terapéutica (Yilmaz et al., 2010). En HNSCC, se ha demostrado que un inhibidor potente y selectivo de la quinasa TRK, AZ-64 que se dirige a TRKB, inhibe la proliferación y migración tumoral, así como supera la resistencia a la quimioterapia in vitro (Yilmaz et al., 2010). Se informó que el antagonista de TRK, K252a, inhibe el crecimiento y la invasión del cáncer gástrico, así como el coriocarcinoma in vivo e in vitro (Kawamura et al., 2010; Okugawa et al., 2013). Varios ensayos clínicos están investigando el potencial terapéutico de entrectinib, que es un inhibidor de TRKA/B/C, ROS1 y ALK biodisponible por vía oral en tumores múltiples (NCT02097810, NCT02568267 y NCT02650401). Además, varios inhibidores de TRK, incluidos NOV1601 (NCT04014257), VMD-928 (NCT03556228), TSR-011 (NCT02048488) y DS-6051b (NCT02279433), se están evaluando en los ensayos clínicos en curso. Sin embargo, los resultados de estos estudios aún no se han informado. Combinado con radioterapia, se informó que AstraZeneca 1332, un inhibidor de TRKA, B y C, tenía un efecto inhibitorio sobre el crecimiento del cáncer de páncreas in vitro, mientras que exhibía efectos ineficientes en el crecimiento del xenoinjerto (Johnson et al., 2017).

Direcciones futuras

En conclusión, la señalización recíproca entre las células cancerosas y los nervios proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la tumorigénesis y la progresión del cáncer. No se ha establecido si la neurogénesis y la axonogénesis son coincidencias o requisitos previos en el desarrollo y la progresión del cáncer. Además, se desconoce si estos procesos son específicos de diferentes tipos de cáncer. Los estudios han descrito el fenómeno de los nervios autónomos o sensoriales en el cáncer. Sin embargo, no se puede ignorar la posible participación de los nervios motores en el cáncer y se recomiendan más investigaciones. Diferentes tipos de cáncer que utilizan varias moléculas o se dirigen a diversos tipos de nervios dan como resultado la promoción o supresión del desarrollo del cáncer. Más estudios deben explorar los mecanismos celulares y moleculares precisos que subyacen a la inervación tumoral y la PNI. Sin embargo, la PNI solo puede evaluarse después de la cirugía, por lo que es necesario establecer biomarcadores predictivos para la existencia o gravedad de la PNI. Tiene sentido que los cirujanos evalúen preoperatoriamente la existencia de PNI, cuidadosamente, y hagan frente al borde de la resección durante la cirugía. El desarrollo y la implementación de la secuenciación de células individuales y los ensayos multiómicos pueden proporcionar nuevos conocimientos sobre células raras como los NPC en el microambiente tumoral. La manipulación del sistema nervioso presenta una vía potencial para el establecimiento de marcadores pronósticos, estratificación del riesgo y estrategias terapéuticas (incluido el tratamiento adyuvante del dolor inducido por el cáncer) para el cáncer. Sin embargo, muchas preguntas aún no han sido respondidas. Diferentes nervios funcionan en diferentes momentos y de diferentes maneras. Por ejemplo, los nervios simpáticos facilitan las primeras etapas de la carcinogénesis, mientras que los nervios parasimpáticos aceleran la diseminación del cáncer (Magnon et al., 2013). La denervación se considera más efectiva durante las primeras etapas del cáncer, incluso antes de la etapa precancerosa (Saloman et al., 2016b). Dados estos factores, ¿qué determina el tiempo de intervención (por ejemplo, denervación) y quién es un paciente adecuado? Se deben realizar estudios experimentales o clínicos adicionales para investigar el valor traslacional o las aplicaciones clínicas de la neurobiología del cáncer.

Diafonía entre nervios y células cancerosas: un nuevo promotor de la progresión tumoral | | de Investigación del Cáncer Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (aacrjournals.org)

Diafonía entre nervios y células cancerosas: un nuevo promotor de la progresión tumoral

Estudios recientes han revelado el papel esencial que desempeñan los nervios en la progresión tumoral. Se ha demostrado que los nervios se infiltran en el microambiente tumoral y estimulan activamente el crecimiento y la diseminación de las células cancerosas. Este mecanismo implica la liberación de neurotransmisores, como catecolaminas y acetilcolina, directamente en las proximidades del cáncer y las células del estroma para activar los receptores de membrana correspondientes. Por el contrario, la secreción de factores de crecimiento neurotróficos por las células cancerosas impulsa el crecimiento de los nervios en los tumores sólidos. Esta interacción recíproca entre los nervios y las células cancerosas proporciona nuevos conocimientos sobre las bases celulares y moleculares de la tumorigénesis y apunta a la utilidad potencial de las terapias antineurogénicas. Esta revisión discutirá nuestra comprensión evolutiva de la diafonía entre los nervios y las células cancerosas.

Neurobiología tumoral y la guerra de los nervios en el cáncer | Descubrimiento del cáncer | Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (aacrjournals.org)

Neurobiología tumoral y la guerra de los nervios en el cáncer

Los nervios son reguladores emergentes de la progresión del cáncer. Las células cancerosas inducen el crecimiento de los nervios en el microambiente tumoral a través de la liberación de factores neurotróficos, y a cambio los nervios liberan neurotransmisores que activan el crecimiento y la diseminación del cáncer. Aunque los nervios simpáticos impulsan la angiogénesis tumoral a través de la liberación de noradrenalina, los nervios sensoriales y parasimpáticos estimulan las células madre cancerosas. Curiosamente, la evidencia reciente indica que los nervios parasimpáticos pueden eventualmente inhibir la progresión del tumor, lo que sugiere un tipo de regulación yin-yang del cáncer por los nervios. Desde una perspectiva más amplia, debería plantearse la cuestión de un mayor nivel de control del desarrollo del cáncer por parte del sistema nervioso central.

Importancia:

Los nervios son reguladores emergentes de la iniciación, progresión y metástasis del cáncer. Aquí, revisamos la evidencia hasta la fecha y exploramos las ramificaciones básicas y clínicas de estos hallazgos.

Los nervios en el cáncer | Nature Reviews Cáncer

Nervios en el cáncer

La contribución de los nervios a la patogénesis de las neoplasias malignas se ha convertido en un componente importante del microambiente tumoral. Estudios recientes han demostrado que los nervios periféricos (simpáticos, parasimpáticos y sensoriales) interactúan con las células tumorales y estromales para promover el inicio y la progresión de una variedad de neoplasias malignas sólidas y hematológicas. Además, la nueva evidencia sugiere que los cánceres pueden reactivar los procesos de desarrollo y regeneración dependientes de los nervios para promover su crecimiento y supervivencia. Aquí revisamos los conceptos emergentes y discutimos las implicaciones terapéuticas de la manipulación de los nervios y la señalización neural para la prevención y el tratamiento del cáncer.

¿Puede detener los nervios detener el cáncer? - ScienceDirect

¿Pueden los nervios detener el cáncer?

El sistema nervioso es visto como un tejido afectado por el cáncer y como un conducto para la transmisión del dolor del cáncer y la invasión perineural. Aquí, revisamos estudios recientes que indican un papel más directo. Varios estudios han demostrado que reducir el estrés o suprimir el impulso simpático se correlaciona con mejores resultados y una supervivencia prolongada. Estudios recientes que utilizan modelos animales de cáncer visceral y somático apoyan aún más un papel para el sistema nervioso en la progresión del cáncer. Específicamente, la ablación nerviosa tuvo un profundo impacto en la progresión de la enfermedad, incluido el retraso en el desarrollo de lesiones precancerosas y la disminución del crecimiento tumoral y la metástasis. En esta revisión, se resumen las nuevas pruebas y se analiza cómo los estudios futuros pueden abordar la función de la señalización neural en la modulación de la tumorigénesis.

Pte DOI

JCI - Tumor innervation: peripheral nerves take control of the tumor microenvironment

Inervación tumoral: los nervios periféricos toman el control del microambiente tumoral

En las últimas décadas, la investigación del cáncer se ha expandido exponencialmente más allá del estudio de las células que se dividen anormalmente para incluir interacciones heterotípicas complejas y extensas entre las células cancerosas y no cancerosas que constituyen el microambiente tumoral (TME). La modulación de las células estromales, inmunes y endoteliales por las células cancerosas promueve la proliferación, la supervivencia y los cambios metabólicos que apoyan el crecimiento tumoral y la metástasis. La evidencia reciente demuestra que los tumores pueden reclutar nervios periféricos para el TME, lo que lleva a un mayor crecimiento tumoral en una variedad de modelos de cáncer a través de distintos mecanismos. Este proceso, denominado inervación tumoral, se asocia con un fenotipo tumoral agresivo y se correlaciona con un mal pronóstico en los estudios clínicos. Por lo tanto, el sistema nervioso periférico puede desempeñar un papel poco reconocido en el desarrollo del cáncer, albergando vías específicas que justifican la investigación. Hasta la fecha, los nervios han sido implicados en la conducción de la proliferación, invasión, metástasis y evasión inmune a través de neurotransmisores administrados localmente. Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que la comunicación célula-célula a través de exosomas induce la inervación tumoral y, por lo tanto, los exosomas también pueden mediar la regulación neural del TME. En esta revisión, se discuten los estudios seminales que establecen la inervación tumoral, y se exploran los mecanismos de señalización conocidos y putativos entre los nervios periféricos y los componentes del TME como un medio para identificar oportunidades potenciales para la intervención terapéutica.

Cancer-Associated Neurogenesis and Nerve-Cancer Cross-talk | Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)

Neurogénesis asociada al cáncer y diafonía entre nervios y cáncer

En esta revisión, destacamos los descubrimientos recientes con respecto a los mecanismos que contribuyen a la diafonía entre el nervio y el cáncer y los efectos de la diafonía entre el nervio y el cáncer sobre la progresión y diseminación del tumor. La alta densidad nerviosa intratumoral se correlaciona con un mal pronóstico y una alta recurrencia en múltiples tipos de tumores sólidos. Investigaciones recientes han demostrado que las células cancerosas expresan marcadores neurotróficos como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor neurotrófico derivado de células gliales y liberan moléculas de guía axónica como la efrina B1 para promover la axonogénesis. Las células tumorales reclutan nuevos progenitores neurales para el medio tumoral y facilitan su maduración en nervios infiltrantes adrenérgicos. Los tumores también reconectan los nervios establecidos a fenotipos adrenérgicos a través de la reprogramación neural inducida por exosomas por tumores deficientes en p53. A su vez, la infiltración de los nervios simpáticos facilita la progresión del cáncer. Los nervios adrenérgicos intratumorales liberan noradrenalina para estimular la angiogénesis a través de la señalización de VEGF y mejorar la tasa de crecimiento tumoral. Los nervios parasimpáticos intratumorales pueden tener un papel dicotómico en la progresión del cáncer y pueden inducir señales de Wnt-β-catenina que expanden las células madre cancerosas. Es importante destacar que los nervios infiltrantes no solo influyen en las células tumorales mismas, sino que también afectan a otras células del estroma tumoral. Esto conduce a una mayor señalización simpática y producción de glucocorticoides, lo que influye en la diferenciación de neutrófilos y macrófagos, el fenotipo de linfocitos y potencialmente la función de los linfocitos. Aunque queda mucho por explorar dentro de este campo, los descubrimientos fundamentales subrayan la importancia de la diafonía entre el nervio y el cáncer con la progresión tumoral y pueden proporcionar la base para desarrollar objetivos efectivos para la inhibición de la neurogénesis inducida por tumores y la progresión tumoral.

Inervación tumoral: el cáncer tiene algo de nervio - ScienceDirect

Inervación tumoral: el cáncer tiene algo de nervio

Durante la última década, varios informes históricos han demostrado que el sistema nervioso desempeña un papel activo en la iniciación y progresión del cáncer. Estos estudios demuestran que la ablación de tipos específicos de nervios (parasimpático, simpático o sensorial) abroga el crecimiento tumoral de una manera específica del tejido. Además, muchos tipos de tumores están más densamente inervados que sus tejidos normales de origen. Estos sorprendentes resultados plantean preguntas fundamentales con respecto a la inervación tumoral, cómo se inicia y cómo contribuye molecularmente a la enfermedad. En esta revisión, nuestro objetivo es abordar lo que se conoce actualmente acerca del origen de los nervios infiltrantes del tumor, cómo pueden ser reclutados para los tumores y cómo su presencia puede dar lugar a una enfermedad agresiva.

Entrada nerviosa a los tumores: consecuencias fisiopatológicas de una relación dinámica - ScienceDirect

Entrada nerviosa a los tumores: consecuencias fisiopatológicas de una relación dinámica

Es bien sabido que los tumores que surgen en diferentes órganos están inervados y que la "invasión perineural" (células cancerosas que escapan del tumor siguiendo el tronco nervioso) es un factor pronóstico negativo. Más sorprendentemente, la creciente evidencia sugiere que los nervios pueden proporcionar entradas activas a los tumores y existe una comunicación bidireccional entre los nervios y las células cancerosas dentro del microambiente tumoral. Las células del sistema inmunitario también interactúan con los nervios y las células cancerosas. Por lo tanto, las conexiones nerviosas pueden ejercer un control significativo sobre la progresión del cáncer y la modulación de estas (física o químicamente) puede afectar significativamente el proceso del cáncer. Las entradas nerviosas a los tumores se derivan principalmente de los sistemas simpático (adrenérgico) y parasimpático (colinérgico), que son interactivos. Un componente importante de este último es el nervio vago, el más grande de los nervios craneales. Aquí, presentamos una revisión de dos partes de las entradas nerviosas a los tumores y sus efectos sobre la tumorigénesis. En primer lugar, revisamos brevemente algunas cuestiones generales relevantes, incluidos los aspectos ultraestructurales, la derivación, las interacciones entre las neuronas y los tumores primarios, y la comunicación entre las neuronas y las células tumorales metastásicas. Las características ultraestructurales incluyen vesículas sinápticas, microtubos tumorales y uniones gap que permiten la formación de redes celulares. En segundo lugar, evaluamos la fisiopatología de la entrada nerviosa a cinco carcinomas principales: cánceres de próstata, estómago, colon, pulmón y páncreas. Para cada cáncer, presentamos (i) las entradas nerviosas normalmente presentes en el órgano canceroso y (ii) cómo interactúan e influyen en el proceso del cáncer. La mejor evidencia clínica para el papel de los nervios en la promoción de la tumorigénesis proviene de pacientes con cáncer de próstata donde se ha demostrado que la progresión metastásica se suprime significativamente en casos de lesión de la médula espinal. El equilibrio de las contribuciones simpáticas y parasimpáticas a la tumorigénesis temprana versus tardía varía entre los diferentes cánceres. Diferentes ramas del vago proporcionan entradas funcionales a varios de los carcinomas y, en la interacción bidireccional con el sistema nervioso simpático, afectan diferentes etapas del proceso del cáncer. En general, el impacto del nervio vago puede ser "directo" o "indirecto". Directamente, el efecto del vago es principalmente promover la tumorigénesis y esto está mediado por mecanismos de receptores colinérgicos. Indirectamente, los efectos pro y antitumorales pueden ocurrir por estimulación o inhibición del sistema nervioso simpático, respectivamente. Menos conocidos son el efecto antitumoral "indirecto" del nervio vago a través de la inmunomodulación / inflamación, y el papel de la inervación sensorial. Una ocurrencia frecuente en las interacciones nervio-tumor es la presencia de retroalimentación positiva impulsada por agentes como el factor de crecimiento nervioso. Concluimos que las entradas nerviosas a los tumores pueden tener un impacto activo y dinámico en la progresión del cáncer y están abiertas a la explotación clínica.

La regulación neural del cáncer | Revisión anual de la biología del cáncer (annualreviews.org)

La regulación neural del cáncer

El sistema nervioso está íntimamente involucrado en los procesos fisiológicos desde el desarrollo y el crecimiento hasta la homeostasis y reparación de los tejidos en todo el cuerpo. Lógicamente se deduce que el sistema nervioso tiene el potencial de desempeñar papeles análogos en el contexto del cáncer. El progreso hacia la comprensión del papel crucial del sistema nervioso en el cáncer se ha acelerado en los últimos años, pero queda mucho por aprender. Aquí, destacamos conceptos en rápida evolución en este floreciente espacio de investigación y consideramos los próximos pasos hacia la comprensión y la orientación terapéutica de la regulación neuronal del cáncer.

Los nervios impregnan el cuerpo humano, ramificándose y estrechándose extensamente desde un tronco central para formar contactos microscópicos dentro de los tejidos. Estos muchos nervios se integran junto con el cerebro y la médula espinal en un sistema nervioso funcional, que es excepcionalmente capaz de ejecutar diversos programas desde la cognición hasta el movimiento, pero también regula críticamente los nichos de células madre en todo el cuerpo (Figura 1). Ya sea por secreción de ligandos solubles como el erizo sónico (SHH) o neurotransmisores como la acetilcolina, los nervios cumplen un papel recurrente en la formación, mantenimiento y salud de diversos tejidos a lo largo del desarrollo y la vida adulta. Ahora está surgiendo que estos programas coreografiados de organogénesis, homeostasis y plasticidad reguladas por los nervios se corrompen durante los primeros pasos de la transformación maligna y, por lo tanto, potencian la iniciación y progresión del cáncer. Aquí, destacamos el sistema nervioso como una fuerza integral y poco estudiada capaz de dar forma a la iniciación y el crecimiento de una variedad de cánceres como el cerebro, gástrico, pancreático, próstata y neoplasias malignas de la piel. Estos recientes avances conceptuales con respecto a la regulación neural del cáncer se basan en décadas de investigación que establecen firmemente la importancia fundamental de las anomalías genéticas para el cáncer. La etiología de casi todos los cánceres puede atribuirse, al menos en parte, a la influencia de mutaciones del gen supresor de tumores y del oncogén u otras aberraciones genéticas/epigenéticas (Vogelstein et al. 2013). Sólo recientemente ha quedado claro que esta base genética del cáncer es un marco conceptual necesario pero insuficiente para comprender y detener el crecimiento del cáncer en ecosistemas complejos dentro del cuerpo (Hanahan y Weinberg 2011, Martincorena et al. 2015). El microambiente tumoral es complejo y dinámico y su impacto en el crecimiento maligno aún no está completamente caracterizado.

Figura 1 Los nervios periféricos (bronceado) inervan los órganos viscerales y se ramifican extensamente por todo el cuerpo. Derechos de autor de la ilustración SciStories LLC; adaptado con permiso.

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REGULACIÓN NEURONAL DE NICHOS NORMALES DE CÉLULAS MADRE EN TODO EL CUERPO

Las células sanas y autorrenovadoras del cuerpo están físicamente restringidas en espacios anatómicos y estrechamente controladas por las relaciones con las células vecinas. Si bien cada nicho de células madre es único en términos de forma y función, un motivo común es la presencia de terminales nerviosas (Figura 2). Los nervios participan activamente en la configuración del desarrollo del nicho de células madre, la homeostasis, la plasticidad y la regeneración en todo el cuerpo (Boilly et al. 2017). Dentro de estos nichos, las poblaciones de células madre están dispuestas en orientaciones particulares en relación con las células vecinas y los nervios responsables de regular su crecimiento. El requisito de que las señales extrínsecas celulares entren en el ciclo celular es un control importante que actúa para evitar el crecimiento descontrolado y maligno. Para muchos tipos de células madre, las señales de procrecimiento que emanan de las terminales nerviosas locales son esenciales para el mantenimiento de la densidad de población de células madre homeostáticas. Ahora parece que este sistema de regulación neuronal es uno de los primeros en ser cooptado por las células cancerosas incipientes en el viaje hacia la transformación maligna.

Figura 2 Las terminales nerviosas periféricas (amarillo) están presentes y regulan los nichos de células madre (verde) en todo el cuerpo. Derechos de autor de la ilustración SciStories LLC; adaptado con permiso.

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La inervación normal del tejido es crítica para la organogénesis durante el desarrollo y la homeostasis continua del tejido adulto. Como ejemplo, se requiere la inervación parasimpática de la glándula salival naciente para la glandulogénesis salival. La inervación del desarrollo es estimulada por la secreción de neurturina de células progenitoras epiteliales salivales, un factor de crecimiento neurotrófico secretado que recluta el crecimiento del nervio parasimpático en la glándula naciente. El desarrollo de acinos salivales (brotes finales) depende de la acetilcolina de la señalización nerviosa a través del receptor muscarínico subtipo 1 (Chrm1) en las células progenitoras epiteliales (Knox 2010), mientras que la tubulogénesis de las glándulas salivales (formación de conductos) requiere péptido intestinal vasoactivo, un neuropéptido secretado por los nervios parasimpáticos (Nedvetsky et al. 2014). La denervación parasimpática o la interrupción de la señalización de la acetilcolina reduce notablemente el número de células progenitoras epiteliales y acinos salivales (Knox 2010). En la edad adulta, la señalización colinérgica continúa manteniendo la población de células precursoras epiteliales de las glándulas salivales (Emmerson et al. 2018). Este papel en el mantenimiento del nicho de células madre explica por qué la denervación parasimpática limita la reparación de las glándulas salivales. La radioterapia para los cánceres de cabeza y cuello puede provocar daño a los nervios parasimpáticos y, por lo tanto, contribuye a la sequedad crónica de la boca (xerostomía), un efecto secundario importante que afecta negativamente la calidad de vida de los supervivientes (Emmerson et al. 2018).

Similar a la glándula salival, la señalización colinérgica del sistema gastrointestinal a través del receptor muscarínico subtipo 3 (Chrm3) regula el nicho de células madre entéricas estimulando la señalización Wnt (Hayakawa et al. 2017, Zhao et al. 2014). La importancia de los nervios en la homeostasis del tejido gástrico se ve subrayada por los experimentos de denervación que resultan en una atrofia dramática y la falta de respuestas tróficas en el estómago adulto (Aihara y otros 2003). La señalización muscarínica regula de manera similar el intestino (Gross et al. 2012, Lundgren et al. 2011) y hepática (Cassiman y otros 2002) nichos de células madre. Este principio de homeostasis tisular dependiente de la inervación se recapitula a través de los tipos de tejido. Por ejemplo, la próstata, órgano densamente inervado y regulado por nervios parasimpáticos y simpáticos, sufre una atrofia prominente después de la denervación quirúrgica (McVary et al. 1994) y a la inversa presenta hipertrofia con agonistas adrenérgicos (Golomb y otros 1998). El papel crítico de la inervación se extiende más allá de los órganos viscerales a la piel, donde los nervios cutáneos regulan el folículo piloso y las células madre del epitelio de cúpula táctil (TD) a través de la secreción del ligando SHH (Brownell et al. 2011, Peterson et al. 2015, Xiao et al. 2015).

LOS NERVIOS PERIFÉRICOS DESEMPEÑAN DIVERSAS FUNCIONES EN LA PROMOCIÓN DE LA INICIACIÓN, PROPAGACIÓN Y DOLOR ASOCIADO DEL CÁNCER

Cada vez está más claro que la inervación regula críticamente no solo el nicho normal de las células madre sino también el nicho neoplásico. La primera indicación de este principio emergente provino de las observaciones de células tumorales invadiendo o creciendo a lo largo de los nervios. El fenómeno, llamado invasión perineural (PNI), se correlaciona sorprendentemente con la agresividad del cáncer en una variedad de tipos de cáncer. Las primeras descripciones de PNI en carcinomas de cabeza y cuello notaron asociaciones con cánceres más grandes, menos diferenciados y de peor resultado (Batsakis 1985, Carter et al. 1979, O'Brien et al. 1986). Exámenes patológicos del adenocarcinoma de próstata (Maru y otros 2001, Villers 1989) y adenocarcinoma pancreático (Ceyhan et al. 2009, Kaneko y otros 1996, Mitsunaga et al. 2007, Takahashi et al. 1997) definieron además la PNI como un indicador de mal pronóstico. La asociación entre PNI y resultados menos favorables se explica, en parte, por el uso de nervios por parte de las células cancerosas como una ruta para la metástasis (Ayala et al. 2009, Liebig et al. 2009). Sin embargo, más allá de la diseminación perineural, existe una comprensión emergente de que la comunicación cruzada entre los nervios y las células cancerosas regula críticamente la iniciación y el crecimiento del tumor.

Estas primeras observaciones de PNI implicaron a los nervios como actores clave en la fisiopatología del cáncer, y recientemente, varios artículos seminales han demostrado la magnitud de las influencias neuronales en la progresión del cáncer y han definido los mecanismos que median la regulación neural del cáncer. Como primera indicación de que la diafonía entre el nervio y el cáncer es ventajosa para la progresión del cáncer, las células cancerosas reclutan activamente el crecimiento nervioso en el microambiente tumoral. Como las interacciones neuro-cáncer se reconocieron en el cáncer de próstata temprano en la historia de este campo, consideramos este tumor como un primer ejemplo. En modelos de cocultivo de cáncer de próstata y nervios ganglionares de la raíz dorsal, los factores secretados por las células cancerosas instruyeron axonogénesis (Ayala et al. 2001), y trabajos posteriores han indicado que el factor de crecimiento nervioso (NGF) es un importante factor secretado que media esta axonogénesis (Pundavela et al. 2014). NGF es la neurotrofina prototípica, una familia de proteínas secretadas que promueven el crecimiento, la supervivencia y la plasticidad en el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP); NGF juega un papel particularmente importante en el desarrollo y mantenimiento de los nervios periféricos. Si bien es mejor estudiarlo en el campo de la neurociencia, vale la pena señalar que el NGF se descubrió inicialmente como un factor secretado por las células del sarcoma que promueve el crecimiento y la supervivencia de los nervios (Cohen et al. 1954). Los efectos recíprocos promotores del crecimiento de la inervación sobre el cáncer de próstata son evidentes en el aumento del crecimiento de células de cáncer de próstata en presencia de nervios in vitro (Ayala et al. 2001). En consecuencia, los niveles de NGF y la densidad nerviosa en el tejido de cáncer de próstata resecado se correlacionan positivamente con los índices de agresividad del cáncer de próstata (Olar et al. 2014, Pundavela et al. 2014). Estas observaciones en gran medida correlacionales ahora han sido respaldadas por elegantes modelos de ratón de cáncer de próstata que proporcionan evidencia causal de progresión del cáncer de próstata regulada por la inervación. Dada la densa inervación autónoma de la próstata y el papel de la señalización de neurotransmisores autónomos en el desarrollo normal de la próstata y la homeostasis, no es sorprendente que los neurotransmisores autónomos desempeñen un papel crítico en la progresión del cáncer de próstata. La señalización adrenérgica (norepinefrina) aumenta la migración de células de cáncer de próstata in vitro e in vivo (Barbieri et al. 2015), y el bloqueo del receptor β-adrenérgico limita la metástasis del cáncer de próstata en modelos de xenoinjerto de próstata (Barbieri et al. 2015, Palm et al. 2006). El elegante trabajo de Frenette y sus colegas utilizando modelos de xenoinjerto y ratones genéticos de cáncer de próstata demostró que la inervación simpática a través de la señalización del receptor β-adrenérgico es necesaria para las primeras etapas de la iniciación del tumor de próstata (Magnon et al. 2013). Una vez desarrollados, estos modelos murinos de cáncer de próstata exhibieron una inervación prominente por los nervios parasimpáticos (colinérgicos), y la señalización colinérgica a través del receptor muscarínico Chrm1 promovió la metástasis del cáncer de próstata (Magnon et al. 2013). En conjunto, la evidencia disponible subraya un papel importante para la señalización del sistema nervioso autónomo en el inicio y la metástasis del cáncer de próstata y sugiere que los factores axonogénicos derivados del cáncer como NGF estimulan el crecimiento nervioso en el tumor para potenciar estos efectos promotores del tumor.

La regulación neural de los cánceres entéricos sigue un paradigma similar de diafonía bidireccional entre el nervio y el cáncer. En el estómago, la secreción de neurotrofinas en las células tumorales estimula el crecimiento de los nervios en el microambiente tumoral, y la señalización de neurotransmisores derivados de los nervios promueve la progresión del cáncer. Un estudio seminal realizado por Timothy Wang y sus colegas demostró que la inervación colinérgica promueve el crecimiento del cáncer gástrico a través de la estimulación mediada por acetilcolina de la señalización Wnt, y que la denervación suprime la tumorigénesis gástrica (Zhao et al. 2014). Extendiendo estos emocionantes hallazgos, un estudio de seguimiento realizado por el mismo grupo demostró la existencia de un bucle de señalización feedforward entre los nervios gástricos colinérgicos y las células de cáncer entérico (Hayakawa et al. 2017). La acetilcolina, inicialmente suministrada por las células entéricas del mechón y más tarde por los nervios gástricos reclutados, estimula la expresión de NGF tumoral. NGF induce axonogénesis de los nervios locales, aumento de la inervación tumoral y, por lo tanto, una mayor liberación de acetilcolina. La acetilcolina promueve la proliferación de células cancerosas entéricas a través de la modulación dependiente de YAP de la señalización Wnt, impulsando así el crecimiento del cáncer entérico. Sorprendentemente, simplemente impulsar una mayor expresión de NGF, que posteriormente aumenta la señalización colinérgica, es suficiente para iniciar tumores entéricos en modelos de ratón (Hayakawa et al. 2017).

Continuando con este tema, el aumento aberrante de la inervación y la expresión del ligando de neurotrofina y del receptor afín son evidentes en modelos genéticos preclínicos de ratón de cáncer de páncreas durante la etapa premaligna y se correlacionan con el inicio temprano del dolor abdominal evidente en los ratones (Saloman et al. 2016, Stopczynski et al. 2014). Esto sugiere que las influencias neuronales podrían desempeñar un papel clave en la iniciación del tumor pancreático, así como en el crecimiento posterior, una hipótesis que ha obtenido el apoyo del trabajo empírico que se analiza a continuación.

Los mecanismos moleculares por los cuales los nervios promueven el crecimiento del cáncer varían en diferentes tejidos, pero un tema prominente es la implicación de nichos de células madre inervadas en el origen del crecimiento maligno. Esta noción se destaca en la piel, donde los nervios sensoriales secretores de SHH entran en contacto con los progenitores epiteliales en el TD y la protuberancia del folículo piloso. Aunque solo se ha demostrado un papel causal para la inervación para el crecimiento de tumores derivados de TD, es lógico pensar que otras células madre competentes en SHH dentro del nicho del folículo piloso son igualmente susceptibles a la influencia de los nervios locales (Brownell et al. 2011, Peterson et al. 2015, Xiao et al. 2015).

REGULACIÓN NEURAL DE NICHOS DE CÉLULAS MADRE NEURALES NORMALES Y NEOPLÁSICAS: GLIOMA MALIGNO COMO ARQUETIPO

Regulación neural de células madre neurales y precursoras

En el SNC, la actividad eléctrica y los factores secretados como los neurotransmisores y las neurotrofinas regulan la función de las células madre neurales y precursoras, desde la organogénesis cerebral temprana y durante toda la vida. Al principio del desarrollo del cerebro, antes de que las neuronas hayan madurado o se hayan formado las sinapsis, las ondas modeladas de actividad eléctrica dan forma al neurodesarrollo. En esta etapa temprana del desarrollo, se secretan neurotransmisores despolarizantes, y los transitorios de calcio se encuentran en todo el sistema nervioso (Corlew et al. 2004, Wong 1995). En la zona germinal, las uniones gap acoplan células madre neurales y precursoras en grupos adyacentes dispuestos radialmente durante el período de neurogénesis cortical (Bittman y otros 1997, LoTurco et al. 1991). Las señales microambientales detectadas por una o más células pueden afectar al grupo acoplado de células. La despolarización y los consiguientes transitorios de calcio se propagan sincrónicamente a través del grupo acoplado (Weissman et al. 2004). Las uniones gap acoplan de manera similar las células madre postnatales del VI (ventrículo lateral)-SVZ (zona subventricular) (Marins et al. 2009). La exposición de las células precursoras neurogénicas a los neurotransmisores despolarizantes generalmente promueve la neurogénesis, aunque la despolarización de la membrana y la señalización específica de los neurotransmisores influyen en la proliferación y diferenciación de varias poblaciones de células madre / precursoras neurales de una manera específica del contexto celular (Canudas 2004, Zhang et al. 2016).

En el SNC postnatal, los nichos de células madre neurales persisten durante toda la vida en la SVZ de los VI, el tercer ventrículo, el cuarto ventrículo y el hipocampo. Además, las zonas germinales postnatales median el desarrollo postnatal extenso del cerebelo durante la infancia y la primera infancia. La SVZ de los VI se encuentra entre el nicho SVZ mejor estudiado, y las células madre LV-SVZ continúan generando nuevas neuronas del bulbo olfatorio y células precursoras de oligodendrocitos (OPC) del cerebro anterior a lo largo de la vida (Hill et al. 2018, Hughes et al. 2018, Lois y Álvarez-Buylla 1994, Tripathi et al. 2017). La función de las células madre neurales LV-SVZ está regulada por una gama de neurotransmisores que incluyen glutamato, GABA (ácido gamma-aminobutírico), dopamina, serotonina y acetilcolina. El glutamato promueve la supervivencia de neuroblastos derivados del VI-SVZ (Platel et al. 2010), mientras que el GABA, liberado de los neuroblastos diferenciadores, disminuye la proliferación de células madre neurales LV-SVZ (Liu et al. 2005). Tanto la serotonina como la dopamina promueven la proliferación de células precursoras del VI-SVZ (Banasr et al. 2004, O'Keeffe et al. 2009, Van Kampen et al. 2004). Recientemente, se descubrió una población de neuronas con procesos extendidos entre las células madre neurales postnatales LV-SVZ y entre la capa celular ependimaria y los neuroblastos migratorios del nicho LV-SVZ. La actividad de estas neuronas colinérgicas subependimarias promueve la proliferación de células madre LV-SVZ y la diferenciación de neuroblastos a través de la liberación local de acetilcolina (Paez-González et al. 2014). Del mismo modo, en el nicho de células madre subgranulares de la zona subgranular postnatal del hipocampo, la neurogénesis está regulada por la actividad neuronal del hipocampo (Deisseroth et al. 2004). En el cerebelo en desarrollo, la proliferación de precursores de células granulares es estimulada por la señalización de SHH de las neuronas de Purkinje (Wallace 1999).

Contexto celular de gliomas de alto grado y la relación con nichos de células madre neurales

Comprender los reguladores microambientales de las células madre neurales normales es importante para comprender los orígenes y los posibles reguladores de las células cancerosas malignas. Un gran cuerpo de evidencia ahora apoya la idea de que las células madre neurales u OPC, un tipo de células madre unipotentes, son el origen celular de los gliomas de alto grado, en lugar de gliomas que se desdiferencian de los astrocitos postmitóticos, como se supuso durante mucho tiempo (Filbin et al. 2018, Lan et al. 2017, Lathia et al. 2015, Lee et al. 2018, Liu et al. 2011, Llaguno et al. 2019, Monje et al. 2011, Nagaraja et al. 2017, Suvà et al. 2014, Tirosh et al. 2016, Venteicher et al. 2017, Zong et al. 2015). Este marco conceptual es necesario para el diseño racional de terapias y la orientación intencional de subpoblaciones específicas de células cancerosas dentro de estos tumores refractarios.

Interacciones entre el nicho de células madre neurales y el glioma

Al interactuar ampliamente con las neuronas, los nichos de células madre en el cerebro postnatal proporcionan un punto de partida lógico para explorar la regulación neuronal del cáncer en el SNC. Durante décadas, los neurooncólogos han reconocido que una preponderancia de gliomas de alto grado involucra uno o ambos VI durante el curso de la enfermedad, un patrón que predice un tiempo reducido hasta la recurrencia (Chaichana et al. 2008). Este patrón de invasión y crecimiento del glioma dentro de un nicho importante de células madre neurales se explica no solo por un origen de células madre neurales SVZ para algunos subtipos de glioma (Lan et al. 2017, Lee et al. 2018, Zong et al. 2015) sino también por la migración demostrada de células de glioma hacia factores quimioatrayentes secretados por células madre neurales LV-SVZ (Caretti et al. 2014, Qin et al. 2017). El nicho de células madre SVZ representa un reservorio para la recurrencia del glioma, así como un sitio prominente de crecimiento del glioma (Barami et al. 2009). Lo que hace que la SVZ sea un entorno tan rico para el crecimiento del glioma aún no se ha dilucidado completamente, pero los factores que normalmente regulan la proliferación y supervivencia de células madre SVZ saludables probablemente sean cooptados por el cáncer. Las células madre LV-SVZ reciben aportes reguladores del líquido cefalorraquídeo a través de un cilio primario, de la sangre a través de procesos basales y de células vecinas a través de interacciones ligando-receptor paracrino (Imayoshi y Kageyama 2011, Rushing & Ihrie 2016). Estas células son células candidatas de origen para al menos algunas formas de gliomas de alto grado tanto en niños como en adultos. Una distinción sutil pero importante para relacionar de un modelo de ratón de glioblastoma adulto es que la célula de mutación puede ser una célula madre neural, pero la célula de transformación puede ser una OPC (Liu et al. 2011). En otras palabras, las mutaciones que surgen en las células madre neurales pueden no manifestarse como cáncer maligno hasta que las células progresan a un punto más susceptible a lo largo de la trayectoria de diferenciación. Este hallazgo encaja con las observaciones clínicas de que los gliomas también están presentes en sitios distantes de la LV-SVZ, lo que sugiere la transformación directa de una OPC o la migración desde el nicho SVZ (Lee et al. 2018).

Regulación neural de células precursoras de oligodendrocitos

Las OPC no residen en nichos restringidos, sino que están uniformemente embaldosadas en todo el parénquima cerebral (Hughes et al. 2013). Estas células madre unipotentes constituyen la mayor población autorrenovadora en el cerebro adulto y dan lugar a oligodendrocitos mielinizantes (Bergles & Richardson 2015) a lo largo de toda la vida (Hill et al. 2018, Hughes et al. 2018, Lois y Álvarez-Buylla 1994, Tripathi et al. 2017). Las OPC proliferan y generan nuevos oligodendrocitos en respuesta a la actividad neuronal (Barres & Raff 1993, Gibson et al. 2014, Hughes et al. 2018, McKenzie et al. 2014, Mitew et al. 2018). En el cerebro sano, esta respuesta OPC regulada por la actividad permite cambios adaptativos en la mielinización, representando un mecanismo por el cual la experiencia modula la estructura cerebral y, por lo tanto, la función (Monte & Monje 2017). La mielinización adaptativa regulada por la actividad influye en la función motora (Gibson et al. 2014), aprendizaje motor (McKenzie et al. 2014), y las funciones cognitivas no motoras, como la atención y la memoria a corto plazo (Geraghty et al. 2019). Si bien el mecanismo por el cual la actividad neuronal regula la proliferación de OPC y los cambios posteriores de mielina aún no se ha definido completamente, la secreción regulada por la actividad neuronal del neurotrofina BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y la señalización posterior a través del receptor NTRK2 (TRKB) en OPC son componentes mecanicistas necesarios de la respuesta OPC a la actividad neuronal (Geraghty et al. 2019). El BDNF también puede regular la expresión de OPC de los receptores de neurotransmisores (Lundgaard et al. 2013), y las OPC también están influenciadas por neurotransmisores (Zonouzi et al. 2015). De hecho, las OPC reciben información sináptica glutamatérgica y GABA-érgica de las neuronas (Bergles et al. 2000, Lin y Bergles 2004). Si bien la importancia funcional de estas sinapsis axón-gliales en la mielinización regulada por la actividad aún no se ha definido completamente, se ha demostrado que promueven la supervivencia de la OPC y la maduración funcional (Kougioumtzidou et al. 2017).

Regulación neuronal de los cánceres cerebrales

Claramente, el destino de los progenitores neuronales que se renuevan a sí mismos está regulado por la actividad neuronal. ¿Estas respuestas microambientales son reflejadas por las contrapartes malignas en el glioma? Un estudio reciente aprovechó la optogenética in vivo para determinar si la actividad de las neuronas de proyección cortical influyó en el crecimiento de los xenoinjertos de glioma derivados del paciente. Al igual que las OPC normales, las células de glioma pediátrico y adulto de alto grado respondieron a la actividad neuronal glutamatérgica con una mayor proliferación. Los análisis mecanicistas, bioquímicos y proteómicos revelaron que, además de la neurotrofina secretada BDNF, una molécula de adhesión sináptica llamada neuroligina-3 (NLGN3) se escinde enzimáticamente en la membrana y se libera en el microambiente del glioma para promover el crecimiento del glioma (Venkatesh et al. 2015). En un estudio posterior, se xenoinjertaron células de glioma de alto grado derivadas de pacientes en los cerebros de ratones knockout de Nlgn3, revelando que la NLGN3 microambiental es esencial para el crecimiento y la progresión del glioma (Venkatesh et al. 2017). Si bien el compañero de unión de NLGN3 escindido en las células de glioma aún no se ha identificado, este eje de señalización representa un objetivo accionable. De hecho, la enzima responsable de escindir NLGN3 será farmacológicamente dirigida en un próximo ensayo clínico para gliomas pediátricos de alto grado (ensayo PBTC-056 del Consorcio de Tumores Cerebrales Pediátricos).

La influencia de las neuronas en el crecimiento del glioma se extiende mucho más allá de las acciones de NLGN3 o los efectos mitogénicos de BDNF, y queda mucho por descubrir (Gillespie & Monje 2018). Hay indicios intrigantes en la literatura de que los neurotransmisores como la serotonina, la dopamina y el glutamato pueden desempeñar un papel crítico en la conducción de la malignidad (Dolma et al. 2016; Ishiuchi y otros 2002, 2007; Lyons et al. 2007; Mahe et al. 2004; Takano et al. 2001). En contraste, el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC, GABA, parece suprimir el crecimiento del glioblastoma en adultos (Blanchart et al. 2017), consistente con la observación de que la expresión del receptor GABA disminuye con el aumento del grado de glioma en neoplasias malignas gliales en adultos (Labrakakis y otros 1998). Además de sugerir un papel inhibidor del crecimiento, las interneuronas GABA-érgicas disminuyen en número en el microambiente del glioma (Campbell et al. 2015).

Las acciones de los neurotransmisores sobre el comportamiento de las células de glioma se han conceptualizado hasta hace poco como señalización autocrina o paracrina. Sin embargo, estudios recientes también han demostrado sinapsis genuarias glutamatérgicas mediadas por el receptor AMPA (AMPA-R) neurona a glioma en gliomas pediátricos y adultos de alto grado (Venkataramani et al. 2019, Venkatesh et al. 2019). Aprovechando la microscopía electrónica, la electrofisiología de pinza de parche de células enteras y las técnicas de imagen de calcio, dos grupos descubrieron de forma independiente la integración sináptica y eléctrica de las células de glioma en circuitos neuronales. A medida que las células de glioma se acoplan a través de interconexiones mediadas por unión gap (Osswald et al. 2015, Venkataramani et al. 2019, Venkatesh et al. 2019), esta integración del circuito sináptico crea redes funcionales entre las neuronas y las células de glioma maligno. En un punto potencial de convergencia entre la regulación neural del cáncer y el estado de las células madre cancerosas, las células de glioma pediátrico conectadas sinápticamente pueden restringirse al compartimento similar a OPC del tumor (Venkatesh et al. 2019). La despolarización de la membrana celular del glioma, lograda experimentalmente utilizando técnicas optogenéticas, promueve robustamente la proliferación del glioma (Venkatesh et al. 2019), lo que indica un mecanismo sensible al voltaje del crecimiento del glioma que se hace eco de la regulación dependiente de la despolarización del desarrollo de células precursoras neurales discutida anteriormente. El bloqueo de la señalización glutamatérgica a través de la expresión dominante-negativa de AMPA-R o la inhibición farmacológica utilizando un fármaco antiepiléptico bloqueador de AMPA-R impidió el crecimiento del xenoinjerto de glioma de alto grado, lo que indica el papel funcional de la comunicación electroquímica en la progresión del glioma y destaca una nueva vía para la terapia del glioma (Venkatesh et al. 2019). En particular, la dependencia inesperada de la progresión del glioma en NLGN3 en el microambiente del glioma (Venkatesh et al. 2017) puede explicarse en parte por un papel en la promoción de la formación de sinapsis neurona-glioma. NLGN3 desencadena la expresión de genes relacionados con la sinapsis en las células de glioma (Venkatesh et al. 2017) y promueve la sinaptogénesis neurona-glioma (Venkatesh et al. 2019). Los gliomas de alto grado son la causa más común de muerte relacionada con el tumor cerebral primario en adultos, pero son mucho menos comunes que las metástasis cerebrales letales que se originan en cánceres fuera del SNC (Achrol et al. 2019). Este patrón plantea la pregunta de si las metástasis cerebrales se integran de manera similar y cooptan los circuitos neuronales para alimentar su crecimiento. De hecho, las metástasis cerebrales de carcinoma de mama y pulmón se acoplan a los astrocitos normales a través de uniones de brecha para derivar un apoyo trófico crítico del microambiente neural (Chen et al. 2016). Aún más sorprendente, un informe reciente ha detallado la capacidad de las metástasis de mama a cerebro para imitar el comportamiento astrocítico en la sinapsis, con procesos de células cancerosas que reemplazan a las contrapartes astrocíticas para formar sinapsis pseudotripartitas (Zeng et al. 2019). En esta posición perisináptica, la célula de cáncer de mama recibe señales glutamatérgicas que promueven el crecimiento de la metástasis (Zeng et al. 2019). Si bien es aleccionador enfrentar la realidad de que tanto los tumores cerebrales primarios como las metástasis cerebrales se benefician del microambiente neuronal, estos avances conceptuales permitirán a los investigadores desarrollar nuevas terapias para neoplasias malignas que hasta ahora han demostrado ser en gran medida incurables.

Influencia del glioma en la actividad neuronal

Así como la actividad neuronal promueve el crecimiento del glioma, los gliomas aumentan la actividad neuronal. Se ha demostrado un aumento de la excitabilidad neuronal en modelos preclínicos de glioblastoma en adultos (Buckingham et al. 2011, Campbell et al. 2012, Lin et al. 2017) y glioma pediátrico de alto grado (Venkatesh et al. 2019). Los registros de electrocorticografía intraoperatoria de sujetos humanos despiertos y en reposo con glioblastoma cortical justo antes de la resección tumoral confirman la hiperexcitabilidad neuronal en el cerebro humano infiltrado por glioma en comparación con la corteza adyacente de apariencia más normal (Venkatesh et al. 2019). Como el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro, el glutamato se destaca por su papel conocido en la promoción de la excitabilidad neuronal. De hecho, esta función del glutamato está implicada en estas interacciones bidireccionales entre las neuronas y las células de glioma. Varios estudios han reportado un aumento de los niveles de glutamato extracelular en y alrededor de gliomas adultos in vivo. Esta elevación del glutamato extracelular, que se debe a la secreción de glutamato por parte de las células del glioma a través de un transportador de glutamato-cisteína, proporciona una explicación plausible para la característica clínica común de las convulsiones en sujetos con glioma (Buckingham et al. 2011, Campbell et al. 2012, Ullrich et al. 2015, Ye y Sontheimer 1999). Además de promover la excitabilidad neuronal, se ha descrito una disminución de las interneuronas inhibitorias, junto con una respuesta alterada al GABA en las neuronas excitadoras, en el microambiente de xenoinjertos de glioblastoma adultos derivados de pacientes (Campbell et al. 2015). Aún más sorprendente, un mecanismo completamente diferente para promover la excitabilidad neuronal y las descargas epileptiformes en el cerebro afectado por el tumor aparece en juego en un modelo de ratón recientemente reportado de glioblastoma adulto (Lin et al. 2017). En este modelo, surge una subpoblación de células de glioma sinaptogénico a medida que el tumor progresa. Al igual que los astrocitos normales, esta subpoblación de células de glioma se caracteriza por la expresión de factores secretados que promueven la sinaptogénesis. La aparición y expansión de esta subpoblación sinaptogénica coincidió con el inicio y la creciente gravedad de la actividad convulsiva en los ratones. El aumento de la excitabilidad neuronal inducida por las células de glioma da como resultado una mayor liberación regulada por la actividad de factores de crecimiento de glioma como BDNF y NLGN3 y estimula la señalización electroquímica a las células tumorales, creando un ciclo de alimentación que promueve el crecimiento del glioma. Por lo tanto, las neuronas normales en el microambiente y las células de glioma participan en un circuito de retroalimentación recíproca a medida que el tumor crece. A partir de esto, es tentador extrapolar que la promoción de la actividad convulsiva es ventajosa para el crecimiento tumoral. Por lo tanto, una mejor comprensión de la interacción entre las neuronas normales y las células de glioma en un microambiente nativo es probablemente un requisito previo para descubrir susceptibilidades dirigibles. Los estudios descritos hasta ahora se centran en la progresión del glioma, pero si las neuronas regulan el inicio del glioma sigue siendo una pregunta abierta e intrigante. Es posible que se requiera aprovechar las nuevas herramientas neuromoduladoras en la neurociencia de sistemas para probar el papel de la actividad neuronal en la iniciación del glioma, ya que el cerebro no puede ser denervado quirúrgicamente. A diferencia del SNC, el SNP es susceptible a perturbaciones directas, como la transección quirúrgica de un nervio para cortar la influencia neural sobre un órgano en particular, como la glándula salival o el estómago.

HACIA UNA VISIÓN A NIVEL DE SISTEMAS DE LA REGULACIÓN NEURONAL DEL CÁNCER

Señalización recíproca entre las células cancerosas y el microambiente neural

Nuestra comprensión de la regulación neural del cáncer aún está madurando, pero algunos conceptos esenciales pueden destilarse de la acumulación de observaciones de varios grupos a través de sistemas de órganos y tipos de tumores. La influencia del sistema nervioso en las células cancerosas es correspondida por factores derivados del cáncer que invitan o aumentan el crecimiento, la función y la invasión de los nervios (Figura 3).

Figura 3 Las células cancerosas en múltiples tipos de tumores participan en una conversación cruzada con el microambiente neuronal. En el sistema nervioso central, las células de glioma maligno secretan factores que promueven la excitabilidad neuronal, mientras que en los tejidos fuera del sistema nervioso central, las células cancerosas secretan factores como NGF (hexágonos azules) que promueven el crecimiento de axones en el microambiente tumoral. Las neuronas (nervios) liberan moléculas que promueven la progresión del cáncer, incluidas neurotrofinas, sNLGN3 (en el caso del glioma maligno) y neurotransmisores (círculos rojos) como glutamato, acetilcolina y norepinefrina en los casos de glioma, cáncer gástrico y cáncer de páncreas, respectivamente. En los cánceres del sistema nervioso central, como los gliomas de alto grado, se forman sinapsis glutamatérgicas funcionales entre las neuronas y las células malignas. Abreviaturas: NGF, factor de crecimiento nervioso; OPC: célula precursora de oligodendrocitos; PDAC: adenocarcinoma ductal pancreático; sNLGN3, forma soluble de neuroligina-3. Derechos de autor de la ilustración SciStories LLC; adaptado con permiso.

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Como se discutió anteriormente, esto se ejemplifica en el SNC por las células de glioma que secretan factores para promover la excitabilidad de la red (Buckingham et al. 2011, Lin et al. 2017), que a su vez promueve el crecimiento maligno (Lawn et al. 2015; Venkatesh et al. 2015, 2017, 2019). En el SNP, tanto los brazos parasimpático (colinérgico) como el simpático (adrenérgico) del sistema nervioso autónomo participan en relaciones análogas de alimentación con células malignas en el estómago y el páncreas, respectivamente. En el estómago, las terminales nerviosas colinérgicas locales y las células del mechón ChAT proporcionan acetilcolina a las células cancerosas gástricas incipientes, que envían señales a través de los receptores muscarínicos para promover el crecimiento tumoral y una mayor infiltración nerviosa a través de la secreción de NGF de células cancerosas (+Hayakawa et al. 2017). En el páncreas, los nervios adrenérgicos inervantes liberan norepinefrina, que se une a los receptores β-adrenérgicos en la transformación de las células acinares para aumentar su secreción de NGF y el crecimiento a través de la señalización PERK (Renz et al. 2018). Claramente, los mecanismos moleculares por los cuales la actividad del sistema nervioso modula el crecimiento tumoral varían entre los sistemas de órganos. A pesar de estas diferencias en las moléculas de señalización, los tipos de células y los neurotransmisores, es evidente un patrón común. Las relaciones de señalización bidireccionales detalladas anteriormente son sin duda parte integral de la regulación neuronal del cáncer y se desarrollan en el microambiente local.

El estrés sistémico se traduce en el crecimiento del cáncer

La relevancia crítica de la inervación autonómica para el inicio y crecimiento del tumor es quizás sorprendente a primera vista. En un sentido simplista, los brazos simpático y parasimpático del sistema nervioso autónomo regulan de forma independiente y antagónica los programas de "lucha o huida" y "descanso y digestión", respectivamente. En condiciones normales, estos sistemas se mantienen bajo control, pero este equilibrio se interrumpe cuando se encuentran cualquier cantidad de tensiones reales o percibidas, incluidas lesiones o enfermedades. El estrés, y la respuesta fisiológica sistémica asociada, se traduce en señales bioquímicas a nivel de las células individuales y tiene consecuencias directas para el comportamiento de las células cancerosas. De hecho, existe una fuerte evidencia de influencias sistémicas del sistema nervioso incluso en cánceres no metastásicos. Varios estudios han demostrado convincentemente el potente efecto del estrés y la posterior elevación de las hormonas / neurotransmisores circulantes relacionados con el estrés en el desarrollo y la progresión del cáncer. Para recapitular una respuesta fisiológica en un entorno experimental controlado, los investigadores utilizan ampliamente el estrés de restricción crónica (CRS) como un medio para obtener respuestas tanto de las vías simpatizo-adrenomedular como de las vías hipotalámica-pituitaria-adrenocortical (HPA) (Ulrich-Lai y Herman 2009). En la primera vía, comúnmente conocida como "lucha o huida", los nervios simpáticos y la médula suprarrenal inducen rápidamente (en segundos) cambios en todo el organismo a través de la secreción de catecolaminas (epinefrina y norepinefrina) en respuesta al estrés real o percibido. Por el contrario, la vía HPA funciona a través de mecanismos hormonales más lentos (glucocorticoides y mineralocorticoides) y, a corto plazo, refuerza en gran medida las respuestas de catecolaminas más rápidas. Utilizando CRS, varios grupos han establecido que el estrés sistémico promueve la oncogénesis en la mama, los ovarios, el páncreas y la próstata a través de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) (Cui et al. 2019, Hassan et al. 2013, Kim-Fuchs et al. 2014, Partecke et al. 2016, Renz et al. 2018, Thaker et al. 2006). Los detalles mecanicistas de cada estudio destacan los puntos de convergencia a lo largo de las vías de señalización y los nodos potencialmente vulnerables, pero también dejan muy claro que queda mucho por aprender sobre la regulación neuronal del cáncer. Por ejemplo, la señalización de cAMP-PKA está implicada recurrentemente aguas abajo de la señalización del receptor β-adrenérgico, pero esta cascada parece capaz de dirigir programas tan diversos como la angiogénesis a través de la actividad del VEGF o la resistencia a la apoptosis a través de la fosforilación de BAD (Sastry et al. 2007, Thaker et al. 2006, Zahalka et al. 2017). Se cree que un circuito de señalización completamente distinto es la corriente descendente de la señalización del receptor β-adrenérgico inducido por el estrés en un modelo de ratón de cáncer de mama. En ese caso, la señalización adrenérgica indujo un cambio metabólico hacia la producción de lactato y la estabilización de un programa transcripcional similar a un tallo impulsado por Myc en células tumorales (Cui et al. 2019). En conjunto, estas observaciones destacan una creciente apreciación de la participación del estrés en el cáncer, ya que está mediado por el SNS. Una pregunta más matizada se relaciona con las contribuciones relativas de la norepinefrina secretada por las terminales nerviosas simpáticas locales dentro de los microambientes tumorales y las catecolaminas circulantes liberadas de la médula suprarrenal como resultado del estrés crónico. Para abordar este punto, un estudio reciente determinó que la extirpación quirúrgica de las glándulas suprarrenales revirtió la potenciación inducida por el estrés de un modelo de ratón impulsado por Kras de adenocarcinoma ductal pancreático (Renz et al. 2018). Otro grupo realizó la denervación espláchica para demostrar que la epinefrina circulante era prescindible para la diseminación metastásica inducida por el estrés en un modelo de ratón de cáncer de mama (Walker et al. 2019). Una conclusión lógica de estos informes es que el impacto dramático de la actividad del SNS en el crecimiento y la progresión del tumor parece variar con distintos tipos de tumores y microambientes.

Al igual que la señalización recíproca demostrada en el microambiente tumoral local (como en Figura 3), las interacciones mutuas también ocurren a nivel de sistemas. Se sabe que tanto los ejes de señalización simpatico-adreno-medular como HPA ejercen influencias numerosas y de gran alcance sobre varios tipos de cáncer. Si bien la compleja interacción entre estos sistemas reguladores y el microambiente tumoral está más allá del alcance de la presente discusión, estos muchos conceptos se sintetizaron recientemente en una revisión exhaustiva y bien escrita (Cole et al. 2015). A partir de estos conceptos, está claro que el hipotálamo está íntimamente involucrado con los cambios a nivel del sistema durante el desarrollo del cáncer. Un concepto más nuevo es que los cánceres mismos pueden perturbar la función hipotalámica. Más allá de la enfermedad y la estimulación inducida por el estrés de la función HPA, trabajos recientes han encontrado complejas influencias sistémicas del cáncer en la regulación hipotalámica del sueño y el metabolismo hepático de la glucosa (Borniger et al. 2018). Borniger et al. descubrieron en un modelo de ratón de cáncer de mama que las células tumorales indujeron la desregulación de las hormonas de la saciedad, alterando a su vez la actividad de las neuronas de hipocretina / orexina que, señalando en parte a través del SNS, finalmente causaron interrupciones en los ritmos circadianos normales y la utilización de energía. Los resultados de este estudio pionero proporcionan pistas tentadoras sobre la amplitud potencial de la participación del sistema nervioso en la progresión del cáncer. Dados estos emocionantes hallazgos, los esfuerzos de investigación actuales y futuros deben centrarse en diseccionar las contribuciones relativas de las influencias locales y sistémicas del sistema nervioso en la configuración y dirección del inicio y la progresión de los cánceres (Figura 4). Tales estudios requerirán la adopción de conceptos, herramientas y técnicas de la neurociencia; Los esfuerzos para fomentar las colaboraciones entre biólogos del cáncer y neurocientíficos son primordiales para avanzar en este emocionante espacio interseccional.

Figura 4 Evidencia emergente de retroalimentación sistémica entre los tumores y el sistema nervioso (TAN). Abreviaturas: HPA, hipotalámico-pituitario-adrenocortical; SNS: sistema nervioso simpático. Derechos de autor de la ilustración SciStories LLC; adaptado con permiso.

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Los nervios regulan la dinámica del nicho de células madre, forman la base de la cognición y coreografian las respuestas de lucha o huida de todo el sistema. El sistema nervioso logra estas hazañas en coordinación con otros sistemas corporales como los sistemas vascular, endocrino e inmunológico (Chavan et al. 2017). Esta coreografía exquisitamente intrincada que subyace a la fisiología normal se interrumpe durante la oncogénesis de maneras que aún no se comprenden completamente. En algunos casos, se puede inferir una aberración a partir de paisajes mutacionales, como la activación constitutiva funcionalmente crucial de las quinasas del receptor de neurotrofina en neoplasias malignas impulsadas por la fusión Trk (Cocco et al. 2018). Las aberraciones genéticas están involucradas centralmente en la transformación maligna de las células normales, pero el sistema nervioso se revela para influir en los eventos a través de medios no genéticos en cada paso del camino. Los estudios de denervación en un número creciente de modelos de cáncer sólido han demostrado de manera concluyente la capacidad del sistema nervioso para potenciar la oncogénesis a través de la señalización autonómica en esos cánceres (Magnon et al. 2013, Renz et al. 2018, Zhao et al. 2014). El bloqueo farmacológico y genético de la señalización β-adrenérgica o colinérgica es suficiente para obstaculizar el crecimiento de varios modelos de cáncer de ratón. Aún así, tal progreso en aclarar un papel causal para los nervios en el inicio o progresión del cáncer destaca el vínculo conceptual naciente entre el modelo de células madre cancerosas y la regulación neural del cáncer. El modelo de células madre cancerosas ha demostrado ser un marco conceptual robusto para describir la diversidad de estados celulares y comportamientos inherentes a muchos tumores humanos, pero cómo varios factores microambientales influyen en la inducción o persistencia de estos estados es en gran medida un área de estudio activo. Solo recientemente los investigadores han comenzado a descifrar la compleja interacción entre los factores genéticos, epigenéticos, metabólicos y microambientales que influyen en el comportamiento y el destino de las células cancerosas (Mack et al. 2015). Similar a los nichos de células madre sanas, parece que el estado de las células madre cancerosas no está simplemente codificado genéticamente, sino que surge de una suma de programas intrínsecos celulares y señales microambientales (Batlle & Clevers 2017, Kreso & Dick 2014). La evidencia acumulada sugiere que el sistema nervioso es un mediador crítico del estado de las células madre cancerosas a través de numerosas neoplasias malignas (Hayakawa et al. 2017, Peterson et al. 2015).

Aunque ilustrativos, ejemplos como las neoplasias malignas positivas para la fusión de Trk desmienten la complejidad y los matices de las presiones selectivas en un ecosistema tumoral dinámico. La selección natural actúa sobre el fenotipo en lugar del genotipo, y cada vez hay más claridad de que el fenotipo de una célula cancerosa está dictado solo parcialmente por la genética. Una vez más, el glioma maligno proporciona un arquetipo para describir las capas que juntas comprenden la identidad y la aptitud de una célula cancerosa determinada. Se ha aceptado durante algún tiempo que subclases mutacionales específicas de gliomas de alto grado se caracterizan por programas de expresión génica que se asemejan a varias etapas a lo largo de una trayectoria normal del desarrollo neurológico (Phillips et al. 2006, Verhaak et al. 2010). El advenimiento y la aplicación de tecnologías de secuenciación de células individuales han permitido la deconvolución de estas firmas moleculares a una resolución sin precedentes. Ahora está claro que los gliomas de alto grado en niños y adultos son mosaicos de subclones genéticos, cada uno de los cuales soporta un repertorio diverso de estados transcripcionales que se asemejan mucho a las jerarquías normales del desarrollo neurológico (Filbin et al. 2018, Patel et al. 2014, Venteicher et al. 2017). La amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la inactivación de la neurofibromina 1 (NF1) son características genéticas de los glioblastomas adultos, que son los gliomas malignos más agresivos de la edad adulta. Estas aberraciones influyen fuertemente, pero no solo dictan, la identidad transcripcional de una célula cancerosa in vivo. Por ejemplo, la amplificación de EGFR promueve la adopción de un fenotipo similar a un astrocito en las células de glioma, mientras que la inactivación de NF1 facilita la inducción de un fenotipo mesenquimal (Neftel et al. 2019). Es importante destacar que las células cancerosas de un genotipo dado exhiben la plasticidad para la transición de un estado transcripcional a otro dentro de un microambiente dinámico (Neftel et al. 2019). Presumiblemente, estos estados se adquieren transitoriamente y se abandonan a través de aberraciones genéticas codificadas en las células cancerosas en concierto con señales variables que emanan del microambiente. En conjunto, los datos emergentes apoyan un modelo en el que las células de glioma definidas genéticamente están predispuestas a asumir una identidad transcripcional y fenotípica dada, pero conservan la capacidad de asumir estados funcionales alternativos dentro de un panorama cambiante de presiones selectivas a medida que los tumores progresan en los microambientes que apoyan su crecimiento. Determinar si estas diferentes identidades transcripcionales influyen en el inicio y el crecimiento del cáncer y cómo lo hacen tiene implicaciones claras para el diseño y la implementación de nuevas terapias para estas neoplasias malignas actualmente incurables.

La evidencia descrita aquí sugiere un papel descomunal para las señales microambientales derivadas del sistema nervioso en la dirección del comportamiento de las células madre normales y neoplásicas. Nuestra comprensión de la regulación neural del cáncer como una fuerza potente en el desarrollo y crecimiento de los cánceres está madurando. La medida en que el sistema nervioso influye directamente en la dinámica de las células madre cancerosas o afecta indirectamente el crecimiento del cáncer a través de la modulación de la respuesta inmune es un tema digno de una intensa investigación. La suma de estas observaciones a través de sistemas de órganos y tipos de cáncer sugiere que la regulación neuronal del cáncer debe integrarse en una visión holística que abarque todo el cuerpo, cada parte del cual es detectada y regulada por el sistema nervioso.

Cómo las células de Schwann facilitan la progresión del cáncer en los nervios | SpringerLink

Cómo las células de Schwann facilitan la progresión del cáncer en los nervios

Estudios recientes han demostrado un papel crítico para los nervios en permitir la progresión del tumor. La asociación de los nervios con las células cancerosas está bien establecida para una variedad de tumores malignos, incluidos los cánceres de páncreas, próstata y cabeza y cuello. Esta asociación a menudo se correlaciona con un mal pronóstico. Una fuerte asociación entre las células cancerosas y las células nerviosas conduce tanto a la progresión del cáncer como a la expansión de la red nerviosa. Esta relación está respaldada por vías moleculares relacionadas con el crecimiento y la reparación de los nervios. Los nervios periféricos forman microambientes tumorales complejos, que están hechos de varios tipos de células, incluidas las células de Schwann. Estudios recientes han revelado que las células de Schwann permiten la progresión del cáncer mediante la adopción de un fenotipo desdiferenciado, similar a la respuesta de las células de Schwann al trauma nervioso. Una comprensión detallada de los mecanismos moleculares y celulares involucrados en la regulación de la progresión del cáncer por los nervios es esencial para diseñar estrategias para inhibir la progresión tumoral.

Role of the nervous system in cancer metastasis (Review) (spandidos-publications.com)

La idea de que los tumores carecen de inervación se propuso hace varios años. Sin embargo, en algunos tejidos tumorales se encuentran fibras nerviosas de forma irregular. Sus terminales de interacción con las células cancerosas se consideran sinapsis neuro-neoplásicas. Además, en las células cancerosas se han encontrado factores relacionados con la neurona, que son actores importantes en el desarrollo y la actividad del sistema nervioso. Así, establecen una conexión directa entre el sistema nervioso y las células tumorales. Modulan el proceso de metástasis, incluyendo la degradación de las membranas de base, la invasión de las células cancerosas, la migración, la extravasación y la colonización. La invasión de los nervios periféricos proporciona otra vía de propagación de las células cancerosas cuando no hay metástasis sanguíneas ni linfáticas, que se basa en las interacciones entre los microambientes de las fibras nerviosas y las células tumorales. El sistema nervioso también modula la angiogénesis, el microentorno tumoral, la médula ósea, las funciones inmunitarias y las vías inflamatorias para influir en las metástasis. Se ha informado de que la denervación del tumor potencia la metástasis del cáncer. El estrés, el aislamiento social y otros factores emocionales pueden aumentar la metástasis a distancia mediante la liberación de hormonas del cerebro, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y el sistema nervioso autónomo. La alteración de los ritmos circadianos también promoverá la metástasis del cáncer a través de acciones directas e indirectas del sistema nervioso. Por lo tanto, el sistema nervioso desempeña un papel importante en la metástasis del cáncer.

Invasión perineural del cáncer: una diafonía compleja entre células y moléculas en el nicho perineural - PMC (nih.gov)

Invasión perineural del cáncer: una diafonía compleja entre células y moléculas en el nicho perineural

La invasión perineural (PNI) se puede encontrar en una variedad de tumores malignos. Es un signo de metástasis e invasión tumoral y presagia el mal pronóstico de los pacientes. La descripción patológica y la importancia clínica de PNI se entienden claramente, pero la exploración del mecanismo molecular subyacente está en curso. Anteriormente se pensaba que el canal de baja resistencia en la región anatómica condujo a la aparición de PNI. Sin embargo, con el rápido desarrollo de la medicina de precisión y la biología molecular, nos hemos dado cuenta gradualmente de que la aparición de PNI no es el resultado de un solo factor. El último estudio sugiere que la PNI del cáncer es un proceso continuo y de varios pasos. Un microambiente periférico específico, también llamado nicho perineural, está formado por células neuronales, células de soporte, células inflamatorias reclutadas, matriz extracelular alterada, vasos sanguíneos y componentes inmunes en el fondo del carcinoma. Varias moléculas de señalización solubles y sus receptores comprenden una red de señales compleja, que logra la interacción entre el nervio y el tumor. Las células nerviosas y las células tumorales pueden interactuar directamente o a través de la apertura y cierre de las vías de transducción de señales y/o el reconocimiento y la respuesta de los ligandos y receptores. La información se transfiere a los objetivos de manera precisa y efectiva, lo que lleva a las interacciones específicas entre las células nerviosas y las células tumorales malignas. PNI ocurre a través de cambios en las células nerviosas y las células de soporte en el fondo del cáncer; cambio y migración de la matriz perineural; mejora de la viabilidad, movilidad e invasividad de las células tumorales; lesión y regeneración de las células nerviosas; interacción, movimiento quimiotáctico, contacto y adherencia de las células nerviosas y las células tumorales; escapar de la autofagia, la apoptosis y la vigilancia inmunológica de las células tumorales; y así sucesivamente. Ciertamente, explorar el mecanismo de PNI claramente tiene una gran importancia para bloquear la progresión del tumor y mejorar la supervivencia del paciente. La presente revisión tiene como objetivo dilucidar los mecanismos celulares y moleculares de la PNI, lo que puede ayudar a encontrar una estrategia para mejorar el pronóstico de los tumores malignos.

La influencia neuronal en la progresión tumoral - ScienceDirect

La influencia neuronal en la progresión tumoral

Las fibras nerviosas acompañan a la sangre y los vasos linfáticos por todo el cuerpo. Se ha obtenido una gran cantidad de conocimiento con respecto a la angiogénesis tumoral y la linfangiogénesis tumoral, sin embargo, se sabe poco sobre los posibles efectos biológicos de la "neoneurogénesis". Las células cancerosas pueden explotar la ventaja de los factores liberados por las fibras nerviosas para generar un microambiente positivo para la supervivencia y proliferación celular. Al mismo tiempo, pueden estimular la formación de neuritas mediante la secreción de factores neurotróficos y moléculas de guía axónica. La influencia neuronal en la biología de una neoplasia se describió inicialmente hace varias décadas. Desde entonces, una cantidad creciente de evidencia experimental sugiere fuertemente la existencia de interacciones recíprocas entre las células cancerosas y los nervios en humanos. Además, los investigadores han podido demostrar una diafonía entre las células cancerosas y las fibras nerviosas como una estrategia para la supervivencia. A pesar de toda esta evidencia, queda mucho por hacer para aclarar el papel de los neurotransmisores, los neuropéptidos y sus vías de señalización iniciadas por receptores asociadas en el desarrollo y la progresión del cáncer, y la respuesta a la terapia. Una caracterización global de los neurotransmisores o neuropéptidos presentes en el microambiente tumoral proporcionaría información sobre las influencias biológicas reales del tejido neuronal en la progresión tumoral. Esta revisión tiene como objetivo discutir la comprensión actual de la neuroseñalización en el cáncer y sus posibles implicaciones en la prevención y el tratamiento del cáncer. La revisión se centrará en los factores solubles liberados por las células cancerosas y las terminaciones nerviosas, sus efectos biológicos y su relevancia potencial en el tratamiento del cáncer.

Hoja de ruta para el campo emergente de la neurociencia del cáncer - ScienceDirect

Hoja de ruta para el campo emergente de la neurociencia del cáncer

La creciente evidencia indica que el sistema nervioso juega un papel central en la patogénesis del cáncer. A su vez, los cánceres y las terapias contra el cáncer pueden alterar la forma y función del sistema nervioso. Este comentario busca describir el floreciente campo de la "neurociencia del cáncer" y fomentar la colaboración multidisciplinaria para el estudio de las interacciones cáncer-sistema nervioso.

La biología y las estrategias de modelado de ingeniería de la diafonía cáncer-nervio - ScienceDirect

La biología y las estrategias de modelado de ingeniería de la diafonía cáncer-nervio

Un hallazgo reciente crítico para el agravamiento del cáncer es la interacción entre las células cancerosas y los nervios. Existen dos modos principales de interacción cáncer-nervio: invasión perineural (PNI) e inervación tumoral. La PNI ocurre cuando las células cancerosas se infiltran en los nervios adyacentes, y su opuesto relativo, la inervación tumoral, ocurre cuando los axones se extienden a los cuerpos tumorales. Como la mayoría de los estudios de cáncer, estas interacciones de diafonía se han observado principalmente en muestras de pacientes y modelos animales en este punto, lo que dificulta la comprensión de los mecanismos de manera controlada. Como tal, en los últimos años han surgido estudios in vitro que han ayudado a identificar varios factores microambientales responsables de la diafonía entre el cáncer y el nervio, incluidos, entre otros, factores neurotróficos, neurotransmisores, quimiocinas, exosomas derivados del cáncer y células de Schwann. La versatilidad de los sistemas in vitro garantiza un desarrollo continuo para aumentar la relevancia fisiológica para estudiar la PNI y la inervación tumoral, por ejemplo, mediante la utilización de sistemas de cultivo biomimético tridimensional (3D). A pesar de la riqueza de los modelos 3D in vitro de cáncer, comparativamente existe una falta de modelos 3D in vitro de nervio, PNI e inervación tumoral. Los modelos in vitro 3D nativos de las interacciones cáncer-nervio pueden ayudar aún más a desarrollar estrategias terapéuticas para frenar el agravamiento del cáncer mediado por nervios. Como tal, proporcionamos una visión general de los actores clave de la diafonía del nervio del cáncer y los modelos actuales in vitro de la diafonía, así como los modelos de cáncer y nervios. También discutimos algunas direcciones futuras en la investigación de diafonía entre el cáncer y los nervios.

JCI - Schwann cells induce cancer cell dispersion and invasion

El cáncer tiene nervio: las células de Schwann impulsan la invasión perineural

Los nervios permiten la progresión del cáncer, ya que se ha demostrado que los cánceres se extienden a lo largo de los nervios a través del proceso de invasión perineural, que conlleva un mal pronóstico. Además, la inervación de algunos cánceres promueve el crecimiento y las metástasis. Sin embargo, no está claro cómo los nervios contribuyen mecánicamente a la progresión del cáncer. Aquí, demostramos que las células de Schwann promueven la invasión del cáncer a través del contacto directo con las células cancerosas. La evaluación histológica de muestras de cáncer murino y humano con invasión perineural descubrió una subpoblación de células de Schwann que se asocia con las células cancerosas. El cocultivo de células cancerosas con extractos de ganglio de la raíz dorsal reveló que las células de Schwann dirigen las células cancerosas a migrar hacia los nervios y promover la invasión de una manera dependiente del contacto. Tras el contacto, las células de Schwann indujeron la formación de protuberancias de células cancerosas en su dirección y se intercalaron entre las células cancerosas, lo que llevó a la dispersión de células cancerosas. La formación de estos procesos dependía de la expresión celular de Schwann de la molécula de adhesión celular neural 1 (NCAM1) y, en última instancia, promovía la invasión perineural. Además, los ratones deficientes en NCAM1 mostraron una disminución de la invasión neural y menos parálisis. Tal comportamiento de las células de Schwann refleja los programas normales de las células de Schwann que generalmente se activan en la reparación nerviosa, pero en cambio son explotados por las células cancerosas para promover la invasión perineural y la progresión del cáncer.

Progresión tumoral: la entrada neuronal - PMC (nih.gov)

Progresión tumoral: la entrada neuronal

Uno de los desafíos del cáncer es su heterogeneidad y rápida capacidad de adaptación. A pesar de los importantes avances logrados en las últimas décadas en genómica y medicina de precisión, las nuevas dianas moleculares y terapias parecen muy necesarias. Una forma de abordar este complejo problema es considerar el cáncer en el contexto de su microambiente celular y molecular, que incluye los nervios. Los nervios periféricos, el tema de esta revisión, modulan el comportamiento biológico de las células cancerosas e influyen en la progresión tumoral, incluidos los eventos relacionados con la diseminación metastásica de la enfermedad. Este mecanismo implica la liberación de neurotransmisores directamente en el microambiente y la activación de los receptores de membrana correspondientes. Si bien este hecho parece complicar aún más el panorama molecular del cáncer, los neurotransmisores son moléculas altamente investigadas y, a menudo, ya están dirigidas por medicamentos bien desarrollados, un hecho que puede ayudar a encontrar nuevas terapias a una fracción del costo y el tiempo necesarios para nuevos medicamentos (a través de la llamada reutilización de medicamentos). Además, la modulación de la progresión tumoral por los neurotransmisores probablemente puede explicar los efectos reconocidos desde hace mucho tiempo de los factores psicológicos sobre la carga del cáncer. Comenzamos con una introducción sobre las conexiones tumorales-nerviosas y una descripción de la invasión perineural y la neoneurogénesis, los dos patrones de interacción más importantes del cáncer y los nervios. A continuación, discutimos los datos más recientes que demuestran inequívocamente la necesidad del sistema nervioso para la aparición y el crecimiento del tumor. Presentamos los actores moleculares de las conexiones nerviosas tumorales citando el papel de tres familias principales: factores neurotrópicos, moléculas de guía axónica y neurotransmisores. Finalmente, revisamos el papel de los neurotransmisores más importantes en la biología tumoral y concluimos analizando la importancia de los datos presentados para la terapia del cáncer, con todas las ventajas y advertencias potenciales.

Dependencia nerviosa: de la regeneración al cáncer - ScienceDirect

Dependencia nerviosa: de la regeneración al cáncer

La dependencia nerviosa se ha descrito durante mucho tiempo en la regeneración animal, donde el crecimiento de los axones es necesario para la reconstitución de partes del cuerpo perdidas y la remodelación de tejidos en varias especies. Descubrimientos recientes han demostrado que la denervación puede suprimir el crecimiento tumoral y la metástasis, lo que apunta a la dependencia nerviosa en el cáncer. La regeneración y el cáncer comparten similitudes con respecto al papel estimulante de los nervios, y hay indicios de que el compartimiento de células madre es un objetivo preferido de inervación. Así, la neurobiología del cáncer es una disciplina emergente que abre nuevas perspectivas en oncología

Paracrine Regulation of Pancreatic Cancer Cell Invasion by Peripheral Nerves | JNCI: Journal of the National Cancer Institute | Oxford Academic (oup.com)

Regulación paracrina de la invasión de células de cáncer de páncreas por los nervios periféricos

La capacidad del cáncer para infiltrarse a lo largo de los nervios es una observación clínica común en los carcinomas de páncreas, cabeza y cuello, próstata, mama y gastrointestinales. Para estos tumores, los nervios pueden proporcionar un conducto para la progresión local del cáncer hacia el sistema nervioso central. Aunque la invasión neuronal se asocia con un mal resultado, se desconoce el mecanismo que la desencadena.

Utilizamos un modelo in vitro de ganglio de la raíz dorsal de Matrigel y un modelo de cocultivo de células de cáncer de páncreas para evaluar las interacciones dinámicas entre los nervios y la migración de células cancerosas y el papel del factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF). Se utilizó un modelo de nervio ciático murino in vivo para estudiar cómo la invasión nerviosa afecta la función del nervio ciático.

Los nervios indujeron una migración neurotrófica polarizada de células cancerosas (CMNP) a lo largo de sus axones, que fue más eficiente que en ausencia de nervios (distancia de migración: media = 187,1 μm, intervalo de confianza [IC] del 95% = 148 a 226 μm vs 14,4 μm, IC del 95% = 9,58 a 19,22 μm, diferencia = 143 μm; P < .001; n = 20). La PNMC fue inducida por la secreción de GDNF, a través de la fosforilación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos RET-Ras. Los nervios de ratones deficientes en GDNF tuvieron una capacidad reducida para atraer células cancerosas (índice de invasión nerviosa: tipo salvaje vs gdnf +/-, media = 0,76, IC del 95% = 0,75 a 0,77 vs 0,43, IC del 95% = 0,42 a 0,44; P < .001; n = 60–66). Las muestras tumorales extirpadas de pacientes con carcinoma pancreático neuroinvasivo tuvieron una mayor expresión de los receptores GDNF RET y GRFα1 en comparación con el tejido normal. Finalmente, la terapia sistémica con pirazolopirimidina-1, un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido a la vía RET, suprimió la invasión nerviosa hacia la médula espinal y previno la parálisis en ratones.

Estos datos proporcionan evidencia de la regulación paracrina de la invasión del cáncer de páncreas por los nervios, lo que puede tener implicaciones importantes para la terapia potencial dirigida contra la invasión nerviosa por cáncer.

Papel del sistema nervioso en la metástasis del cáncer | SpringerLink

Papel del sistema nervioso en la metástasis del cáncer

El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. El desarrollo del cáncer implica un proceso intrincado, en el que muchos factores identificados y no identificados juegan un papel. Aunque la mayoría de los estudios se han centrado en las anomalías genéticas que inician y promueven el cáncer, existe evidencia abrumadora de que los tumores interactúan dentro de su entorno por contacto directo de célula a célula y con moléculas de señalización, lo que sugiere que las células cancerosas pueden influir en su microambiente y comunicarse bidireccionalmente con otros sistemas. Sin embargo, sólo en los últimos años el papel del sistema nervioso ha sido reconocido como un importante contribuyente al desarrollo del cáncer y la metástasis. El sistema nervioso gobierna las actividades funcionales de muchos órganos y, como los tumores no son órganos independientes dentro de un organismo, este sistema está integralmente involucrado en el crecimiento y la progresión del tumor.

Actividad neuronal en ontogenia y oncología - ScienceDirect

Actividad neuronal en ontogenia y oncología

El sistema nervioso desempeña un papel central en la regulación del nicho de células madre en muchos órganos y, por lo tanto, modula de manera fundamental el desarrollo, la homeostasis y la plasticidad. Está surgiendo un papel igualmente poderoso para la regulación neuronal del microambiente del cáncer. Las neuronas promueven el crecimiento de cánceres de cerebro, piel, próstata, páncreas y estómago. Los mecanismos paralelos compartidos en el desarrollo y el cáncer sugieren que la modulación neural del microambiente tumoral puede resultar un tema universal, aunque los detalles mecanicistas de dicha modulación aún no se han descubierto para muchas neoplasias malignas. Revisamos aquí lo que se sabe sobre las influencias de las neuronas activas en los microambientes de células madre y cáncer en una amplia gama de tejidos, y discutimos los principios emergentes de la regulación neural del desarrollo y el cáncer.

Mecanismos de diseminación del cáncer a lo largo de los nervios | Nature Reviews Cáncer

Mecanismos de diseminación del cáncer a lo largo de los nervios

La extensión local de las células cancerosas a lo largo de los nervios es un hallazgo clínico frecuente para varios tumores. Tradicionalmente, se suponía que la invasión nerviosa ocurría a través del camino de menor resistencia; Sin embargo, modelos animales recientes y estudios en humanos han revelado que las células cancerosas tienen una capacidad innata para migrar activamente a lo largo de los axones en un mecanismo llamado seguimiento neuronal. La tendencia de las células cancerosas a rastrear a lo largo de los nervios está respaldada por varios tipos de células en el nicho perineural que secretan múltiples factores de crecimiento y quimiocinas. Proponemos que el nicho perineural se considere parte del microambiente tumoral, describimos las señales moleculares que facilitan el seguimiento neural y sugerimos métodos para su inhibición.

Cánceres | | de texto completo gratuito Los vasos sanguíneos y los nervios periféricos como actores clave en la progresión del cáncer y la resistencia a la terapia (mdpi.com)

Los vasos sanguíneos y los nervios periféricos como actores clave en la progresión del cáncer y la resistencia a la terapia

Las interacciones entre las células cancerosas y los vasos sanguíneos circundantes y los nervios periféricos son críticas en todas las fases del desarrollo del tumor. En consecuencia, las terapias que se dirigen específicamente a los vasos y los nervios representan enfoques prometedores contra el cáncer. El primer objetivo de esta revisión es documentar la importancia de los vasos sanguíneos y los nervios periféricos tanto en la aparición del cáncer como en el crecimiento local o distante de las células tumorales. Luego nos centramos en las terapias de vanguardia que limitan la progresión del cáncer a través del deterioro de los vasos sanguíneos y los nervios periféricos. La literatura mencionada es útil para que la comunidad científica aprecie los avances recientes en estos dos componentes fundamentales de los tumores.

Las células cancerosas interactúan continuamente con el microambiente tumoral (TME), un medio heterogéneo que rodea la masa tumoral e incide en su fenotipo. Entre los componentes del TME, los vasos sanguíneos y los nervios periféricos se han estudiado ampliamente en los últimos años por su papel prominente en el desarrollo tumoral desde el inicio del tumor. Se demostró que las células cancerosas promueven activamente su propia vascularización e inervación a través de los procesos de angiogénesis y axonogénesis. De hecho, los vasos y axones que brotan entregan varios factores que las células cancerosas necesitan para sobrevivir y proliferar, incluidos los nutrientes, el oxígeno y las señales de crecimiento, a la masa tumoral en expansión. Los nervios y los vasos también son fundamentales para el proceso de diseminación metastásica, ya que proporcionan tanto las señales pro-metastásicas al tumor como el andamio a través del cual las células cancerosas pueden llegar a órganos distantes. No es sorprendente que se dedique cada vez más atención al desarrollo de terapias dirigidas específicamente a estas estructuras, con resultados iniciales prometedores. En esta revisión, se resumen las pruebas más recientes que apoyan la importancia de los vasos sanguíneos y los nervios periféricos en la patogénesis del cáncer, la resistencia al tratamiento y los tratamientos innovadores. Ver texto completo

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Papel del sistema nervioso autónomo en la tumorigénesis y metástasis

Se requiere la convergencia de múltiples tipos de células estromales para desarrollar un nicho tumorigénico que nutra el desarrollo inicial del cáncer y su diseminación. Aunque se ha demostrado que los sistemas inmunológico y vascular tienen fuertes influencias sobre el cáncer, un creciente cuerpo de evidencia apunta a un papel del sistema nervioso en la promoción del desarrollo del cáncer. Esta revisión discute investigaciones pasadas y actuales que muestran el papel intrigante de los nervios autónomos, ayudados por factores de crecimiento neurotróficos y señales de axones, en la creación de un ambiente favorable para la promoción de la formación de tumores y metástasis.

Abreviaturas

Ach

acetilcolina

Adrβ

receptor adrenérgico

Ans

Sistema nervioso autónomo

BDNF

Factor eurotrófico derivado del cerebro

BMDC

Células derivadas de la médula ósea

Chrm1

Receptor muscarínico colinérgico tipo 1

Dcc

Eliminado en cáncer colorrectal

FEAG

factor de crecimiento epidérmico

Eph

Receptor de efrina

FGF2

factor de crecimiento de fibroblastos 2

G-CSF

factor estimulante de colonias de granulocitos

HPA

eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal

Msc

Células madre mesenquimales

MDSC

células supresoras derivadas de células mieloides

Ne

Norepinefrina

NGF

factor de crecimiento nervioso

Nt

neurotrofina

Anclar

Neoplasia intraepitelial de próstata

PNI

invasión perineural

PNS

Sistema nervioso parasimpático

Robo

Receptor de ranuras-rotonda

Sam

Eje simpático-suprarrenal-medular

SGZ

Zona subgranular

SVZ

Zona subventricular

SNS

Sistema nervioso simpático

Tam

macrófagos asociados a tumores

Tem

Monocitos que expresan Tie-2

TGF

Factor de crecimiento transformador

VEGF

factor de crecimiento endotelial vascular

Aunque la aparición de células cancerosas malignas es el resultado de la interacción entre las alteraciones genéticas y epigenéticas de las células epiteliales, numerosos estudios han demostrado la influencia del microambiente tumorigénico.1 De hecho, un tumor parece comportarse como un órgano dentro del cual el microambiente afecta la expresión génica y el fenotipo de las células cancerosas.2,3 Por ejemplo, las células de teratocarcinoma pueden formar tumores cuando se implantan en el flanco de ratones 129/SV, pero no pueden desarrollar cáncer cuando se colocan en el blastocisto de un ratón C57BL/6 pseudoembarazada.1,4 Por el contrario, la implantación de células epiteliales mamarias normales en un microambiente activado inducido a través de la sobreexpresión de diferentes citoquinas por fibroblastos es suficiente para inducir el desarrollo de carcinomas invasivos.5-7 Las células cancerosas, a su vez, reclutan y corrompen los tipos de células normales del estroma, como las células endoteliales o derivadas de la médula ósea, para apoyar las fases iniciales de la formación del tumor y también promover la diseminación de las células tumorales (Fig. 1). Estudios recientes han revelado que las fibras nerviosas simpáticas y parasimpáticas del sistema nervioso autónomo (SNA) infiltran tumores de próstata o gástricos y contribuyen a las primeras etapas del desarrollo del cáncer de próstata, así como a la invasión tumoral y metástasis.8-10

Figura 1. Heterogeneidad tumoral. Los tumores primarios contienen diferentes perfiles fenotípicos de las células cancerosas como resultado de cambios genéticos o epigenéticos. Además, el microambiente tumoral, incluidas las células derivadas de la médula ósea (BMDC), como los macrófagos asociados a tumores (TAM), las células supresoras derivadas de células mieloides (MDSC), las células madre mesenquimales (MSC) o los monocitos que expresan Tie2 (TEM); fibroblastos; células endoteliales y linfáticas; matriz extracelular; y fibras nerviosas autónomas: aumenta aún más la heterogeneidad tumoral al promover la supervivencia, proliferación y diseminación de las células cancerosas. (Adaptado de Magnon. Med Sci, 2013).

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Activación de las vías neuronales durante el desarrollo del tumor

Hace treinta años, J.G. Batsakis fue el primero en describir la presencia de grandes nervios ubicados en las proximidades de carcinomas epiteliales humanos, como cáncer de cabeza y cuello, gástrico o de próstata.11-13 Estos nervios se describieron como vías de diseminación metastásica a través de un proceso llamado invasión perineural (PNI), en el que las células cancerosas neoplásicas pueden invadir y migrar en, alrededor y a través de los nervios. La PNI se asocia frecuentemente con resultados clínicos deficientes. Una ilustración sorprendente de este proceso se proporcionó en una cohorte de pacientes con cáncer de próstata en quienes la presencia de PNI se correlacionó con un mal pronóstico en comparación con pacientes sin evidencia patológica de PNI.14 A pesar del creciente reconocimiento clínico de esta entidad patológica, los mecanismos moleculares y celulares de PNI aún no se conocen bien. Estudios previos han establecido conexiones entre el cáncer y el sistema nervioso.15,16 In vitro, se obtuvieron imágenes de las interacciones cáncer-nervio en cultivos de neuronas sensoriales de ganglios de la raíz dorsal que exhiben crecimiento direccional de neuritas hacia las células de cáncer de próstata.17 In vivo, el número de neuronas por ganglios aumenta en pacientes con cáncer de próstata, lo que sugiere que los nervios desempeñan un papel en la progresión del tumor.16

El papel de los ejes hipotalámico-pituitario-suprarrenal y simpático-suprarrenal-medular en el cáncer

Los hallazgos descritos anteriormente complementan otras observaciones sobre la influencia de las redes sociales en la salud.18 Los factores sociales o factores estresantes pueden predecir los resultados de salud entre los pacientes con cáncer,19 y los datos epidemiológicos muestran que los factores de estrés psicológico y social pueden estar asociados con la aparición del cáncer.20 Del mismo modo, los estudios realizados hace décadas en modelos animales revelaron que la estimulación neural asociada con el estrés crónico o prolongado promueve el crecimiento tumoral y la diseminación de las células cancerosas y disminuye la supervivencia.21-25 Los autores no propusieron ningún mecanismo, pero invocaron que la activación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) podría apoyar el efecto del estrés sobre la incidencia tumoral a través de la secreción de corticosteroides por la glándula suprarrenal.19,26 Los glucocorticoides controlan el crecimiento y el metabolismo, suprimen las respuestas inmunes y median la respuesta al estrés en una variedad de órganos periféricos.27 La activación del eje HPA podría desempeñar un papel en la terminación de la respuesta al estrés en el cáncer al alterar el control inmunológico de las células cancerosas a través de la pérdida o inactivación de las células T.19 Sin embargo, recientemente se descubrió que los ratones con estrés crónico tenían un mayor número de neutrófilos, monocitos y linfocitos en la sangre como resultado de la activación de la proliferación de células madre hematopoyéticas en la médula ósea asociada con una mayor expresión de neurotransmisores adrenérgicos.28 Por lo tanto, parece menos probable que el eje HPA pueda controlar el desarrollo tumoral inducido por el estrés a través de la actividad inmunosupresora de las hormonas corticosteroides. Otra posible explicación para la formación de tumores asociados con el estrés podría basarse en la activación del sistema nervioso simpático (SNS) a través del eje simpático-suprarrenal-medular (SAM), que controla la liberación de neurotransmisores adrenérgicos como la epinefrina o la norepinefrina por las glándulas suprarrenales en el torrente sanguíneo en apoyo del reflejo de lucha o huida. La participación de los neurotransmisores adrenérgicos en el cáncer se ha revelado recientemente a partir de estudios que monitorean la formación de tumores a través de manipulaciones farmacológicas de la vía de señalización β-adrenérgica.29-31 Los ratones sometidos a condiciones de estrés crónico muestran una carga tumoral ovárica asociada con altos niveles sanguíneos de neurotransmisores adrenérgicos y una mayor expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y metaloproteinasas, lo que lleva al desarrollo de abundante vascularización tumoral.29 El bloqueo farmacológico de los receptores adrenérgicos β2 expresado en las células cancerosas conduce a la regulación de la expresión del gen VEGF y la apoptosis de las células cancerosas.29,30 La vía de señalización β-adrenérgica también es capaz de regular la expresión de VEGF en el tejido adiposo y diferentes líneas celulares cancerosas.32,33 Un estudio intrigante mostró que poner animales en un entorno de vida enriquecido aumenta la expresión del gen que codifica el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipotálamo del cerebro del ratón.34 A su vez, el BDNF regula a la baja la producción de leptina en los adipocitos a través de la activación de los receptores β-adrenérgicos en el tejido adiposo blanco, lo que lleva a un retraso en el crecimiento tumoral y una mayor supervivencia. Tomados en conjunto, estos datos sugieren un papel clave para la señalización β-adrenérgica relacionada con el estrés en el desarrollo del carcinoma, en lugar de la regulación neuroendocrina del comportamiento de las células cancerosas a través de la liberación de glucocorticoides. Esto plantea aún más la intrigante posibilidad de que las catecolaminas puedan unirse a diferentes objetivos celulares, dependiendo del tipo de cáncer y dando lugar a actividades opuestas. Sin embargo, se necesita más investigación para explicar la actividad divergente de la vía de señalización β-adrenérgica en el cáncer mediado por estrés.

El sistema nervioso autónomo como potencial regulador del cáncer

La activación del sistema nervioso simpático conduce a la liberación de neurotransmisores catecolaminas de las glándulas suprarrenales en el torrente sanguíneo a través del eje SAM. Sin embargo, el papel incierto de la glándula suprarrenal en el control de tumores sólidos35 nos llevó a considerar una hipótesis alternativa en la que la rama simpática del sistema nervioso autónomo modula directamente el desarrollo del cáncer a través de la liberación local de neurotransmisores adrenérgicos en los tejidos periféricos. Los nervios se asocian con la sangre y los vasos linfáticos de todo el cuerpo desde el desarrollo hasta la edad adulta.36 Considerando que la angiogénesis tumoral y la linfangiogénesis han sido ampliamente exploradas,37,38 La presencia y diseminación de nervios en los tumores ha permanecido difícil de alcanzar. Estudios recientes indicaron que las fibras nerviosas adrenérgicas autónomas pueden infiltrarse en el adenocarcinoma de próstata y controlar la progresión maligna a través de la liberación de neurotransmisores catecolaminas en el microambiente tumoral.8 Como se resume en la Figura 2, la ablación química o quirúrgica de los nervios adrenérgicos simpáticos previene la formación de tumores de próstata xenogénicos ortotópicos o transgénicos. El agotamiento genético de los receptores β2 y β3-adrenérgicos en el microambiente tumoral altera la transmisión de señales adrenérgicas involucradas en las primeras fases del desarrollo tumoral. Además, el SNA se divide en 2 subsistemas, el SNS y el sistema nervioso parasimpático (SNP), que trabajan en conjunto en la homeostasis. En modelos de ratón con cáncer, la señalización colinérgica parasimpática se ha identificado como un regulador clave de la invasión tumoral y la diseminación metastásica mediante la activación del receptor muscarínico colinérgico tipo 1 (Chrm1) expresado en el estroma. Los enfoques farmacológicos y genéticos recapitulan el mecanismo por el cual los nervios parasimpáticos en los tejidos tumorales podrían ser capaces de liberar acetilcolina que se une a los objetivos celulares que expresan Chrm1 en el estroma. Un análisis cegado adicional de las densidades nerviosas en pacientes con adenocarcinoma de próstata sin tratamiento previo reveló que las densidades de nervios simpático y parasimpático son significativamente mayores en los tumores clasificados como de alto riesgo y que la densidad nerviosa se asocia con un resultado clínico deficiente. Con base en estos datos, ambas ramas del SNA tienen funciones distintas pero complementarias en el desarrollo del tumor de próstata, lo que sugiere que los nervios tumorales podrían interactuar con diferentes socios durante el curso del cáncer.8,9

Figura 2. El sistema nervioso autónomo contribuye a la iniciación y progresión del tumor. Mientras que el sistema nervioso simpático (SNS) controla las primeras fases de la formación del tumor a través de la activación de los receptores β2 y β3-adrenérgicos (Adrβ2 et Adrβ3) expresados en el estroma, el sistema nervioso parasimpático (SNP) promueve la diseminación de las células tumorales a través de la activación del receptor muscarínico tipo 1 (Chrm1) expresado en el microambiente tumoral. NE: norepinefrina; Ach, Acetilcolina; PIN: neoplasia intraepitelial de próstata. (Adaptado de Magnon. Med Sci, 2013).

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Factores neurotróficos y moléculas de guía axonal en el cáncer

La formación de nervios, un proceso llamado neurogénesis, ocurre durante toda la vida en regiones neurogénicas restringidas del cerebro: la zona subgranular (SGZ) en el giro dentado del hipocampo y la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales.39 Este proceso está finamente ajustado y requiere una variedad de estímulos que incluyen factores de crecimiento neural, citoquinas, neurotrofinas y moléculas de guía de axones para la activación de precursores neuronales dentro del nicho neurogénico, así como para el desarrollo neuronal y la plasticidad. Por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) apoyan el mantenimiento de células madre neurales adultas in vitro y promueven la proliferación de precursores neurales en la SVZ. El factor neurotrófico derivado del cerebro también regula la neurogénesis en el cerebro.40

Del mismo modo, un proceso de neurogénesis podría ocurrir en el cáncer a medida que se ha observado in vitro un crecimiento direccional de las neuritas desde los ganglios de la raíz dorsal hacia las células de cáncer de próstata.17 De hecho, las células cancerosas producen y liberan factores neurotróficos y moléculas de guía de axones que podrían orquestar el crecimiento de axones, la poda y la remodelación similares a la liberación de factores de crecimiento angiogénicos para promover el suministro de sangre a los tumores.41-43 Por el contrario, el entorno de los nervios que rodean los tumores, que está particularmente enriquecido en factores de crecimiento derivados de los nervios, promueve la supervivencia y el crecimiento de las células cancerosas.44,45 Los datos clínicos adicionales apoyan los procesos potenciales de axonogénesis y neurogénesis en los tumores de próstata.16 Los pacientes con cáncer poseen ganglios prostáticos más grandes asociados con un mayor número de neuronas. Estos datos sugieren la secreción de factores solubles por las células cancerosas que podrían promover el brote o ramificación nerviosa.16 En apoyo de estas observaciones, el factor de crecimiento nervioso (NGF) se ha identificado en una variedad de cánceres, como el cáncer de mama o de próstata, como un regulador clave de la apoptosis tumoral, la angiogénesis y el dolor del cáncer de hueso.46-48 Dirigirse a NGF con anticuerpos secuestrantes previene la germinación nerviosa, la angiogénesis y el dolor inducido por tumores.46,48,49 El BDNF se ha identificado en varios carcinomas en comparación con tejidos sanos, lo que sugiere un papel específico del BDNF en el desarrollo del cáncer.50-52 La familia de las neurotrofinas (NT) apoya la supervivencia y la proliferación de múltiples cánceres a través de la desregulación de las vías PI3K / Akt y Ras / MEK / MAPK.53-55 La expresión aberrante de los ligandos FGF y sus receptores afines conduce a la activación de vías posteriores involucradas en la progresión del cáncer y la angiogénesis tumoral.56 Aunque FGF determina la supervivencia neuronal y la proliferación durante el desarrollo y la edad adulta, también se ha descrito como un regulador fundamental de la migración neuronal, la orientación y la sinaptogénesis, lo que sugiere un papel potencial en el control del desarrollo nervioso en el cáncer.57 Del mismo modo, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el movilizador de células madre hematopoyéticas más utilizado, actúa como un factor de crecimiento bifuncional: puede estimular el sistema hematopoyético mientras activa el sistema nervioso. En ratones, el G-CSF provoca la supervivencia del nervio autónomo, el crecimiento y la propagación en los tumores de próstata, lo que lleva a la formación y diseminación del tumor.58 Se han descrito múltiples funciones de factores de crecimiento transformantes (TGF)/proteínas morfogenéticas óseas en la regulación de varios procesos vitales y en el microambiente tumoral.59 El papel de los TGF en el desarrollo neuronal, como la regulación de la supervivencia nerviosa o la reparación de tejidos, sugiere otras influencias potenciales en la neurogénesis tumoral.60

Además de estos factores de crecimiento, las moléculas de guía axónica se han revelado como socios intrigantes en la progresión tumoral.61-63 Los axones de las neuronas en desarrollo se extienden o retraen activamente en diferentes circunstancias en respuesta a 4 familias de señales de orientación: netrinas, hendiduras, efrinas y semaforinas, que se unen respectivamente a UNC5 y se eliminan en los receptores de cáncer colorrectal (DCC), receptores de ranuras-rotonda (Robos), receptores de Ephrin (Eph) y plexinas o neuropilinas.64 En algunos casos, las netrinas determinan el crecimiento de los axones y proporcionan orientación en el sistema nervioso central, así como en el desarrollo vascular, ya que los nervios y los vasos comparten mecanismos celulares y moleculares para orquestar el desarrollo de sus redes recíprocas.65-67 Además, las netrinas se han identificado en órganos periféricos y desempeñan un papel en la tumorigénesis al prevenir la apoptosis de las células cancerosas. Los datos controvertidos impiden cualquier conclusión definitiva sobre un posible efecto directo de las netrinas en la migración de células cancerosas;61 Sin embargo, su función en la guía de axones o vasos los convierte en posibles dianas atractivas para inhibir la angiogénesis tumoral y la neurogénesis. Además de su papel en la guía del axón que desempeña un papel en el desarrollo de los vasos, los principales factores de crecimiento vascular, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), regulan el desarrollo del sistema nervioso y aumentan la plasticidad neuronal durante el desarrollo y en el adulto.67 En la periferia, los axones simpáticos autónomos siguen a las arterias que liberan factores neurotróficos como la artemina y la endotelina, que son necesarios para el crecimiento de los axones.68,69 Por el contrario, el SNS regula la angiogénesis y la arteriogénesis en modelos isquémicos de extremidades posteriores.70,71 Esto sugiere una interfaz intrincada entre los nervios y los vasos que podría apoyar el desarrollo de ambas redes en el cáncer.

Perspectivas: El sistema nervioso autónomo como diana terapéutica

El hallazgo de que el sistema nervioso autónomo promueve el desarrollo y la progresión del cáncer de próstata o gástrico puede abrir la neurogénesis como una frontera para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer.8-10 Las fibras nerviosas simpáticas desempeñan un papel intrigante para ayudar a los tumores a crecer y desarrollarse al interactuar con β2- y β3-receptores adrenérgicos en las células del estroma. En ratones, una deficiencia en los receptores β-adrenérgicos afecta la formación de cáncer de próstata. Estos datos son consistentes con informes epidemiológicos recientes de que los hombres con adenocarcinoma de próstata que toman bloqueadores β no selectivos tienen tasas de mortalidad específicas del cáncer de próstata más bajas.72,73 Estudios clínicos adicionales describen una actividad similar de bloqueadores de β en pacientes con melanoma o cáncer de mama,74,75 lo que indica que la señalización adrenérgica podría estar involucrada en varios tipos de cáncer. Mientras que los bloqueadores de β existentes se unen principalmente a la β1-receptor adrenérgico, el desarrollo futuro de fármacos tendría como objetivo dirigirse selectivamente a β2- y β3-receptores adrenérgicos.

Además, se ha demostrado que la inhibición de NGF o BDNF afecta la proliferación de células cancerosas, así como la angiogénesis y el crecimiento tumoral.46,49,76 Basado en un paralelo intrigante entre el desarrollo neural y vascular, VEGF y VEGFR han surgido como potentes reguladores de la neurogénesis y la plasticidad neuronal, y pueden representar objetivos terapéuticos para el cáncer. Sin embargo, se necesita más investigación para identificar el mecanismo por el cual la progresión tumoral supera la terapia con VEGF.77,78 Varios inhibidores de la tirosina cinasa FGFR se encuentran en las primeras fases de los ensayos clínicos.56 La alta similitud entre los dominios quinasa de FGFR, PDGFR y VEGFR proporciona la ventaja de posiblemente dirigirse tanto al desarrollo de vasos como a los nervios y anular la resistencia a los fármacos antiangiogénicos. La intervención en la vía de señalización de TGFβ puede tener efectos relevantes en el estroma, lo que lleva a la inhibición o reversión de los cambios en el microambiente durante la progresión tumoral, y los ensayos clínicos han evaluado el uso de anticuerpos inhibidores o inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a los TGF.79

Además de la evidencia convincente de que los nervios autónomos contribuyen a la progresión del cáncer a través de la señalización adrenérgica o colinérgica, esta investigación plantea preguntas sobre qué mecanismos controlan la neurogénesis relacionada con el cáncer y, a la inversa, qué sistemas biológicos o vías podrían estar regulados por el sistema nervioso. Comprender los mecanismos específicos de las interacciones cáncer-nervio es fundamental para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer

Regulación del sistema nervioso simpático del microambiente tumoral | Nature Reviews Cáncer

Regulación del sistema nervioso simpático del microambiente tumoral

Se sabe que el sistema nervioso autónomo periférico (SNA) regula la expresión génica en tumores primarios y su microambiente circundante. La activación de la división simpática del SNA en particular modula los programas de expresión génica que promueven la metástasis de tumores sólidos estimulando la infiltración de macrófagos, la inflamación, la angiogénesis, la transición epitelio-mesenquimal y la invasión tumoral, y mediante la inhibición de las respuestas inmunes celulares y la muerte celular programada. Los cánceres hematológicos están modulados por la regulación del sistema nervioso simpático (SNS) de la biología de las células madre y los programas de diferenciación hematopoyética. Además de identificar una base molecular para los efectos del estrés fisiológico sobre el cáncer, estos hallazgos también han identificado nuevas estrategias farmacológicas para inhibir la progresión del cáncer in vivo

Sistemas nerviosos central y periférico: controladores maestros en metástasis de cáncer | SpringerLink

Sistemas nerviosos central y periférico: controladores maestros en metástasis del cáncer

Los sistemas nerviosos central y simpático gobiernan las actividades funcionales de muchos órganos. Los tumores sólidos como los órganos también están inervados por fibras nerviosas simpáticas. Los neurotransmisores liberados de las fibras nerviosas simpáticas pueden modular los comportamientos biológicos de las células tumorales. Múltiples procesos fisiológicos del desarrollo tumoral también pueden estar dominados por los sistemas nerviosos central y simpático. Estudios recientes sugieren que la disfunción de los sistemas nerviosos central y simpático y el trastorno de la red hormonal inducido por el estrés psicológico pueden influir en la progresión maligna del cáncer al inhibir las funciones del sistema inmunitario, regular la reprogramación metabólica de las células tumorales e inducir interacciones entre las células tumorales y estromales. La liberación excesiva de citoquinas inflamatorias por los tumores puede agravar el trastorno emocional, desencadenando los círculos viciosos en el microambiente tumoral y el macroambiente del huésped. Es razonable plantear la hipótesis de que la progresión del cáncer puede ser controlada por los sistemas nerviosos central y simpático. En esta revisión, nos centraremos en la información reciente acerca de las repercusiones de los sistemas nerviosos central y simpático sobre la invasión tumoral y la metástasis.

El desarrollo de metástasis a distancia en el cáncer es una serie de eventos extremadamente complejos. Los mecanismos moleculares precisos que subyacen a la metástasis del cáncer están lejos de ser completamente entendidos. En un modelo de metástasis ampliamente aceptado, subpoblaciones raras de células dentro de los tumores primarios adquieren mutaciones genéticas ventajosas, que dotan a estas células de la capacidad de metástasis. En las últimas décadas, numerosos estudios se centraron en la identificación y caracterización de los genes y productos génicos que manipulan los procesos metastásicos [1-3]. Más recientemente, el impacto del microambiente tumoral en el crecimiento, la invasión y la metástasis de las células tumorales ha atraído una gran atención. Múltiples componentes celulares y extracelulares en el microambiente tumoral, incluidas las células inmunes infiltrantes (linfocitos, neutrófilos y macrófagos), las células endoteliales, las células estromales mesenquimales (fibroblastos y miofibroblastos) y sus productos de secreción, ejercen funciones activas para modular los patrones de expresión génica de las células tumorales y alterar los comportamientos biológicos de las células tumorales. Una diafonía constante entre estos componentes en el microambiente tumoral desencadena la prosupervivencia, la invasión y las vías metastásicas en las células tumorales [4-6].

Los tumores sólidos están compuestos de células cancerosas malignas y varias células estromales no malignas, que están incrustadas en una matriz extracelular (ECM) y vasculatura. Las funciones de las células no malignas y los vasos sanguíneos y linfáticos en la progresión maligna del cáncer han sido bien descritas. Las actividades funcionales de muchos órganos están reguladas por el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso simpático (SNS). Al igual que un órgano integrado, un tumor sólido está inervado por fibras nerviosas simpáticas. Sin embargo, las funciones de los nervios simpáticos en el tumor no se han explorado ampliamente. Las células nerviosas adrenérgicas existen universalmente en el tumor y las fibras nerviosas se ramifican profusamente en los tejidos tumorales. Tras la estimulación, los neurotransmisores se liberan de las fibras nerviosas simpáticas y se difunden en los tejidos tumorales. La señalización de los neurotransmisores puede modular los comportamientos biológicos de las células tumorales y estromales mediante la unión a receptores relacionados en estas células. Por lo tanto, el microambiente local y los múltiples procesos fisiológicos del desarrollo tumoral pueden estar dominados por SNS.

La conexión propuesta entre el SNC y la metástasis del cáncer había llevado al trabajo pionero. Por ejemplo, la estimulación eléctrica del mesencéfalo mejoró el potencial metastásico de las células de carcinosarcoma en ratas [7]. Las asociaciones de la función de la glándula pineal y la desorientación espacial con la metástasis se revelaron en ratones portadores de carcinoma de pulmón de Lewis [8]. El trasplante de neuronas β-endorfinas en el hipotálamo inhibió la metástasis de tumores mamarios en ratas [9]. Varios estudios, mediante la imposición de estresores experimentales en modelos de estrés crónico de roedores (restricción crónica y aislamiento social) para imitar las respuestas neuroendocrinas inducidas por el estrés en humanos, mostraron que las tensiones experimentales indujeron la activación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) y SNS. En un modelo singénico ortotópico de cáncer de mama, el estrés crónico por inmovilización aumentó significativamente la colonización metastásica al pulmón diez veces y al ganglio linfático al triple de los tumores primarios [10]. El aislamiento social resultó en la desregulación endocrina en ratas Sprague-Dawley y animales aislados desarrollaron tumores mamarios, que fueron un aumento del 135% en número, un aumento del 8,391% en tamaño y un aumento de 3.3 veces en el riesgo relativo de malignidad [11]. La activación farmacológica de las vías de señalización del SNS con el agonista β-adrenérgico isoproterenol también promovió la metástasis tumoral mamaria [10]. Los estudios clínicos y epidemiológicos indican que los factores psicológicos negativos se correlacionan significativamente con el aumento de la recurrencia del cáncer, la supervivencia corta y el mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama, pulmón, cabeza y cuello, hepatobiliar, linfoide y hematopoyético, lo que implica que las acciones del SNC pueden afectar el desarrollo tumoral [12 ]. Los hallazgos revelan inicialmente que la progresión tumoral ocurre como consecuencia de una interacción compleja entre el macroambiente del huésped y el microambiente tumoral. Es razonable plantear la hipótesis de que la progresión del cáncer puede estar gobernada por el SNC y el SNS. En esta revisión, nos centraremos en la información reciente acerca de las repercusiones del SNC y la SNS sobre la invasión tumoral y la metástasis.

El estrés psicológico influye en el macroambiente del huésped y el microambiente tumoral

La angustia emocional y los síndromes psiquiátricos son frecuentes entre los pacientes con cáncer. Después del diagnóstico y la cirugía o durante la quimioterapia, los pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar angustia psicológica, que ahora es una preocupación común en el transcurso de la trayectoria del cáncer y se considera como el "6º signo vital", junto con la temperatura, la respiración, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el dolor [13, 14]. La información emocional relacionada con el estrés es percibida e integrada por regiones cerebrales específicas, causando la activación del eje HPA y la posterior liberación de hormonas relacionadas con el estrés, incluido el neurotransmisor norepinefrina de las fibras nerviosas del SNS y los glucocorticoides (GC) y la epinefrina de la glándula suprarrenal. La ligadura de las hormonas relacionadas con el estrés a sus receptores da como resultado la activación de vías sistémicas sensibles al estrés que modulan la expresión de una amplia variedad de genes, lo que afecta el macroambiente del huésped y el microambiente tumoral.

Modulación de la reprogramación metabólica

La proliferación de células tumorales requiere una síntesis rápida de macromoléculas, incluyendo proteínas, lípidos y nucleótidos. El metabolismo intrínseco alterado es una característica importante de las células cancerosas, incluido el rápido consumo y utilización de glucosa, la producción de ácido láctico y la alteración del gradiente de pH intracelular-extracelular [15, 16]. El aumento de la glucólisis (conocido como efecto Warburg), incluso en condiciones aeróbicas, es una de las características esenciales de las células cancerosas y con frecuencia se asocia con la resistencia de las células cancerosas a los agentes terapéuticos [16-19]. Los mecanismos bioquímicos y moleculares subyacentes del efecto Warburg no se explican completamente. Hasta ahora, el mal funcionamiento mitocondrial y la hipoxia en el microambiente tumoral se consideran dos de los principales contribuyentes del efecto Warburg [20]. La creciente evidencia sugiere que la epinefrina y la norepinefrina regulan de manera importante las actividades de los reguladores clave involucrados en la reprogramación metabólica de las células tumorales, como p53 [21-23], el factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α) [24, 25] y el regulador de información silenciosa (SIRT1) [26, 27].

La hipoxia es una característica dinámica del microambiente tumoral. La rápida expansión de la masa tumoral excede la nueva generación vascular, lo que lleva a un suministro insuficiente de sangre y un ambiente hipóxico dentro de la masa tumoral. El ambiente hipóxico limita la disponibilidad de oxígeno en la respiración mitocondrial y afecta la función mitocondrial [28-30]. HIF-1α es un activador transcripcional regulado por oxígeno [31]. Al unirse a los elementos de respuesta de hipoxia de acción cis dentro de las regiones flanqueantes de 5' de los genes diana, HIF-1 impulsa la expresión de una serie de genes que participan en la angiogénesis y el metabolismo de la glucosa, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el transportador de glucosa y las enzimas glucolíticas, incluida la aldolasa A, la lactato deshidrogenasa A, la fosfofructoquinasa L, la fosfoglicerato quinasa 1 y la piruvato quinasa M [32-36 ]. La activación de genes glucolíticos por HIF-1 se considera crítica para la adaptación metabólica a la hipoxia [25, 37].

Se sabe que las catecolaminas regulan el metabolismo de la glucosa y mantienen los niveles de glucosa plasmática durante la hipoxia [38]. Cascadas de señalización mediadas por complejos transcripcionales diana de catecolaminas que regulan la expresión de genes metabólicos [39]. Las catecolaminas regulan la carboxilación del piruvato mitocondrial y la actividad de la piruvato quinasa [40]. La norepinefrina y la epinefrina son reconocidas como los principales iniciadores de la lipólisis [41]. Curiosamente, la estimulación de catecolaminas puede inducir la expresión de HIF-1α en células de cáncer de mama, próstata, hígado y páncreas en condiciones normóxicas [24, 42], mientras que la epinefrina puede ser secretada automáticamente por las células de cáncer de mama y páncreas humano [43, 44]. Será presumible que la liberación sostenida de catecolaminas de las terminales nerviosas adrenérgicas y las células tumorales en el microambiente tumoral puede regular al alza la vía glucolítica al inducir la expresión de HIF-1α. El mecanismo subyacente no está claro.

La homeostasis energética se logra a través de una regulación estricta de las vías metabólicas específicas del tejido. Existe una creciente evidencia de que SIRT1 media las respuestas homeostáticas bajo ciertas tensiones fisiológicas como la restricción de nutrientes [45]. SIRT1 es una proteína deacetilasa dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) conservada evolutivamente y regula los metabolismos de la glucosa, los ácidos grasos y el colesterol mediante el control del estado de acetilación y las actividades de numerosas enzimas metabólicas y sus reguladores [46]. SIRT1 reprime el γ del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ) [47, 48], que se ha implicado en diversas vías para la homeostasis de lípidos y glucosa, y aumenta las tasas lipolíticas en el tejido adiposo blanco y la secreción de insulina en las células β-pancreáticas [49-51]. SIRT1 desacetila el coactivador PPARγ 1α (PGC-1α), un coactivador transcripcional clave que controla el metabolismo de la glucosa en el hígado [48, 52] y modula la activación de los genes de oxidación de ácidos grasos gluconeogénicos y mitocondriales mediante la desacetilación de PGC-1α en concentraciones bajas de glucosa [53-55]. Los aumentos en el piruvato y las fluctuaciones en las concentraciones intracelulares de NAD son los principales reguladores de la actividad enzimática SIRT1 [39]. La activación de SIRT1 puede imitar varios aspectos metabólicos en la privación de nutrientes [56].+

Estudios recientes sugieren que la señalización de SNS contribuye a la estimulación de la actividad de SIRT1 a través de la vía cíclica de adenosina monofosfato (cAMP) / proteína quinasa A (PKA) [26, 57]. Las catecolaminas pueden regular al alza la expresión de SIRT1 en una variedad de células tumorales (nuestros datos no publicados). La vía cAMP/PKA induce la fosforilación de una serina altamente conservada (S434) ubicada en el dominio catalítico SIRT1 y mejora rápidamente su actividad intrínseca desacetilasa, promoviendo la oxidación de ácidos grasos independientemente de los cambios en los niveles de NAD + [26, 58]. Los estudios mostraron que la expresión de SIRT1 estaba regulada al alza por el agonista α-adrenérgico y bloqueada por los inhibidores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) o la eliminación de AMPK [59, 60]. Un mutante SIRT1 no fosforilable podría prevenir la estimulación mediada por cAMP de la oxidación de ácidos grasos y la expresión génica. La sobreexpresión de SIRT1 en ratones potenció la oxidación de ácidos grasos y el gasto de energía causado por el agonista β-adrenérgico en otro estudio [26]. Aún no se ha explorado si el estrés crónico afecta la expresión de SIRT1 en las células tumorales y cómo. Sin embargo, los datos implican un papel de las catecolaminas en los procesos metabólicos tumorales.

Alteración del microambiente tumoral

La metástasis está influenciada por células no malignas, la mayoría de las cuales se derivan de la médula ósea y son reclutadas al microambiente tumoral por las células cancerosas. Estudios recientes sugirieron que la dinámica neuroendocrina y los neurotransmisores tienen el potencial de manipular los biocomportamientos de varias células en el microambiente tumoral y la SNS y la señalización neuroendocrina pueden participar activamente en la regulación de la remodelación de la ECM, la angiogénesis y la expresión génica [43, 61-65].

La norepinefrina y la epinefrina son potentes estimuladores de la vascularización, actuando induciendo la liberación de factores angiogénicos de las células tumorales y modulando directamente las funciones de las células endoteliales [62, 65]. Se informó que el estrés crónico reguló al alza la expresión del gen VEGF, lo que resultó en un aumento de tres veces de la densidad de los vasos sanguíneos en los tumores mamarios primarios, y el bloqueador de β revirtió la angiogénesis mejorada por estrés [62]. Las catecolaminas estimularon la expresión de VEGF mediada por HIF-1α en células de cáncer de mama humano [24]. La inducción de la expresión de VEGF por norepinefrina podría ser abrogada por el inhibidor de PKA H-89. El propranolol, un bloqueador de β-AR, abolió completamente la inducción de las expresiones de VEGF y HIF-1α por norepinefrina en las células tumorales. Los datos sugieren que las catecolaminas relacionadas con el estrés pueden contribuir a la angiogénesis tumoral y que la activación de la vía de señalización cAMP-PKA puede ser un mecanismo importante de angiogénesis tumoral y crecimiento celular maligno. La estimulación con catecolaminas también aumenta la expresión de metaloproteinasas de matriz prometastática (MMP-2, MMP-7 y MMP-9), mediadores inflamatorios y citoquinas proangiogénicas en células tumorales [43, 63, 66-68]. La ligadura de norepinefrina a α y β-AR en monocitos humanos puede activar el factor nuclear κB (NF-κB), que media la expresión de citoquinas inflamatorias [69]. Estos hallazgos indican que los neurotransmisores simpáticos son moduladores activos de la remodelación y vascularización de la ECM tumoral.

Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son componentes importantes en los microambientes tumorales y desempeñan un papel activo en la promoción del crecimiento tumoral, la angiogénesis, la remodelación de la ECM y la quimioatracción celular inflamatoria [70, 71]. Los TAM son reclutados para los tumores por una serie de factores de crecimiento y factores quimiotácticos. Estudios recientes indican que los neurotransmisores de las terminales nerviosas simpáticas son poderosos quimioatrayentes para monocitos y la activación de β-AR por norepinefrina induce directamente el reclutamiento de macrófagos a los sitios tumorales primarios [10, 72, 73]. El estudio in vivo mostró que el tratamiento de animales estresados con propranolol revirtió la infiltración de macrófagos inducida por el estrés e inhibió la propagación del tumor a tejidos distantes [10]. Las células progenitoras mieloides, los monocitos y los macrófagos expresan β-AR. Se detectó un alto nivel de β-AR en TAM en cáncer de mama humano, lo que implica que la señalización β-adrenérgica puede ser un nuevo regulador de TAM [74]. Los macrófagos activados produjeron altos niveles de MMP y VEGF y la angiogénesis aumentada por el estrés dependía críticamente del reclutamiento de macrófagos en los sitios tumorales [75]. Se informó que la gravedad de los eventos estresantes de la vida en pacientes con cáncer de ovario se asoció con altos niveles de VEGF, MMP-9 e IL-6 en TAM ováricos [76, 77]. Además, los α-AR se expresan en fibroblastos humanos y los agonistas α-adrenérgicos pueden mejorar la proliferación de fibroblastos y células tumorales [78, 79], mientras que el antagonista α-adrenérgico rauwolscine bloquea los efectos de las catecolaminas en las células epiteliales y estromales [80]. El nivel del factor neurotrófico derivado del cerebro del hipocampo también se relacionó con la regulación adrenérgica del microambiente tumoral [81].

Deterioro del sistema inmunitario

Las altas concentraciones de catecolaminas y corticosteroides durante el estrés tienen importantes efectos inmunosupresores sobre las funciones de los linfocitos y macrófagos [82-84]. Varios estudios en animales mostraron que la concentración sérica de corticosterona estaba notablemente elevada bajo varias estimulaciones experimentales y ambientales [85, 86]. Al mismo tiempo, se inhibió la respuesta inmune de los linfocitos y la actividad de las células asesinas naturales (NK); la producción de interleucina (IL)-2, IL-12 e interferón γ (IFN-γ) se redujo en linfocitos T y células presentadoras de antígeno [87]; la secreción de IL-1, IL-6 y TNF-α se indujo en monocitos o macrófagos [88]. El nivel excesivo de cortisol y el aplanamiento del ritmo diurno son hallazgos bien replicados entre pacientes con cáncer de mama metastásico deprimido [89, 90]. En las mujeres sometidas a duelo conyugal, la actividad de las células NK disminuye, concomitante con el aumento de los niveles plasmáticos de cortisol [91, 92].

Numerosos estudios han proporcionado evidencia convincente de que los GC afectan la proliferación, diferenciación y funciones efectoras de las células inmunes y modulan la expresión de muchas citoquinas, quimiocinas y moléculas de adhesión. El efecto más general de los GC es inhibir la síntesis, liberación y eficacia de las citoquinas que promueven la reacción inmune, incluyendo IL-2, IL-12, factor estimulante de colonias de monocitos de granulocitos e IFN-γ, lo que lleva a un cambio de la respuesta inmune Th1 a Th2 [93-95]. La unión de GC a los receptores GC, que son poseídos por una variedad de células inmunes, desencadena la translocación de los receptores GC al núcleo, donde se dirigen a los elementos de respuesta GC y regulan la transcripción de genes de citoquinas controlados por receptores GC. Alternativamente, los GC regulan la expresión génica al interferir con la actividad de NF-κB al inducir la transcripción del inhibidor de kappa Bα [96, 97]. Los receptores GC también pueden interactuar físicamente con NF-κB y prevenir la transmigración nuclear de NF-κB [98]. Además, los GC inhiben la expresión de las principales moléculas de las clases I y II del complejo de histocompatibilidad, perjudican la presentación de antígenos y, por lo tanto, suprimen la activación de las células T y B [99].

El estrés conductual crónico causa una mejora en el nivel de catecolaminas tisulares en un modelo de ratón ortotópico [62]. La concentración de catecolaminas puede alcanzar 10 μmol/L en el microambiente tumoral [66]. La secreción crónica de catecolaminas puede desregular el sistema inmunológico y modular una variedad de funciones inmunes. Varios estudios informaron que las catecolaminas estimularon la producción de IL-10, pero inhibieron la secreción de IL-2, IL-12 e IFN-γ, suprimiendo así selectivamente la respuesta Th1 [100, 101]. El aumento de las catecolaminas indujo la apoptosis de los linfocitos [102, 103], altera la distribución de las células NK y granulocitos y suprime la actividad de las células NK [104-106], lo cual es importante en la defensa contra los tumores. Los estudios in vivo demostraron que las catecolaminas inhibieron directamente la generación de células T citotóxicas antitumorales [107] e indujeron el reclutamiento de macrófagos a los sitios tumorales [108]. Las catecolaminas median su efecto principalmente a través de β2-AR, que funciona como intermediario en las vías de señalización transmembrana. La activación de β2-AR, que está presente en numerosas células inmunes, da como resultado la activación de la subunidad estimulante de la proteína G heterotrimérica y posteriormente activa la adenilil ciclasa. La adenilciclasa, a su vez, cataliza la síntesis de cAMP y regula la cascada de PKA dependiente de cAMP [109, 110]. Un efecto celular importante de la vía PKA dependiente de cAMP es la estimulación de la transcripción génica. La expresión de varios genes de respuesta inmune es modificada por catecolaminas elevadas en respuesta al estrés. Estos hallazgos indican que la activación del eje HPA es responsable de la desregulación inmunológica, lo que sugiere un vínculo neuronal entre las consecuencias conductuales e inmunológicas en condiciones de estrés físico y psicológico.

Tomados en conjunto, los factores psicológicos y las hormonas del estrés pueden manipular la progresión maligna alterando la homeostasis de los sistemas neuroendocrino e inmunológico, regulando la reprogramación metabólica y modulando el microambiente tumoral (Fig. 1).

Figura 1

Los biocomportamientos de las células tumorales se ven afectados por el microambiente tumoral, compuesto por ECM, células estromales y productos de secreción de células tumorales y estromales. El macroambiente del huésped también modula el desarrollo del tumor. El sistema nervioso central gobierna las acciones de la mayoría de los órganos y sistemas. La angustia emocional en pacientes con cáncer puede causar la disfunción de los sistemas nerviosos neuroendocrino y simpático. Las hormonas del estrés liberadas en exceso alteran el microambiente tumoral al influir en la expresión de una amplia variedad de genes en las células tumorales y estromales, aumentando el crecimiento, la invasión y la migración de las células tumorales, induciendo la remodelación de la ECM, estimulando la angiogénesis y promoviendo la metástasis. La activación de los sistemas neuroendocrino y simpático manipula el macroambiente del huésped mediante la modulación de la reprogramación metabólica, la supresión del sistema inmunológico y la creación de microambiente favorable en los órganos diana metastásicos.

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La metástasis del cáncer está regulada por la vía de señalización del eje HPA/β2-AR

Estudios experimentales y epidemiológicos recientes sugieren que las vías sensibles al estrés pueden promover la metástasis y la progresión tumoral [12, 111]. La respuesta al estrés generalmente se agrupa en dos tipos principales: aguda y crónica. En respuesta al estrés agudo, la elevación de los niveles de epinefrina y norepinefrina es generalmente transitoria. Sin embargo, el estrés crónico, con el que se ha relacionado la progresión del cáncer, causa una activación sostenida del eje HPA y el sistema neuroendocrino, lo que resulta en una liberación persistente de hormonas del estrés. La evidencia acumulada indica que el estrés crónico afecta negativamente a la mayoría de los sistemas fisiológicos debido a la exposición prolongada a catecolaminas y glyocorticoides [61]. Las catecolaminas manipulan los biocomportamientos de las células tumorales mediante mecanismos inmunes dependientes o independientes, principalmente a través de la activación de la vía de señalización β2-AR [112]. Se ha encontrado que β2-AR se expresa excesivamente en una variedad de tejidos tumorales, incluidos los cánceres de ovario, mama, próstata, gástrico y cuello uterino [43, 62, 63, 113]. La activación inducida por catecolaminas de β2-AR desencadena múltiples cascadas de señalización que incluyen la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) / quinasa regulada por señal extracelular (ERK), fosfoinositida 3-quinasa / Akt y el objetivo de rapamicina en mamíferos y modula la expresión de numerosos genes de prosupervivencia, invasión y metástasis, citoquinas y quimiocinas [112, 114].

La metástasis es un proceso de múltiples etapas, que incluye el desprendimiento de células tumorales de un tumor primario, la supervivencia en la circulación, la extravasación en el tejido circundante, la colonización en sitios de órganos distantes y la vascularización en tumores metastásicos [115]. La activación de la vía de señalización β2-AR parece estar implicada en cada paso de la metástasis del cáncer (Fig. 2).

Figura 2

La metástasis del cáncer está regulada por la vía de señalización del eje HPA/β2-AR. Las tensiones ambientales y psicosociales inician una cascada de vías neuronales sensibles en el SNC, lo que lleva a la activación de los ejes SNS y HPA. La respuesta al estrés resulta en la liberación de catecolaminas (principalmente norepinefrina y epinefrina) de las fibras nerviosas del SNS ubicadas dentro de los órganos y la médula suprarrenal. La exposición prolongada a catecolaminas bajo estrés crónico afecta de manera importante el proceso de desarrollo del tumor. La activación de β2-AR regula las adherencias focales a través de la activación dependiente de β-Arrestina2 de RhoA, induce la adhesión celular mediada por integrina a la fibronectina a través de la vía Epac-Rap1 y produce MMP a través de la vía Stat3. La exposición a catecolaminas induce la activación de Src y FAK, protegiendo las células tumorales de la apoptosis tras la pérdida del anclaje y el desprendimiento de la ECM. La activación de la vía de señalización β2-AR también puede hacer que las células cancerosas sean resistentes a los anoikis al inactivar BAD. La norepinefrina estimula las células endoteliales microvasculares para liberar las quimiocinas GROα e IL-8, cuyos receptores CXCR1 y CXCR2 se sobreexpresaron en las células de cáncer de mama, lo que lleva a una mayor adhesión de las células cancerosas a las células endoteliales microvasculares. La activación persistente de cAMP-PKA mejora la expresión de ICAM-1 en la superficie celular de las células endoteliales, lo que puede mediar la adhesión y transmigración de las células tumorales a través del endotelio. Las catecolaminas inducen la expresión de citoquinas proinflamatorias que pueden aumentar la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales. La activación simpática induce la expresión de RANKL en osteoblastos de médula ósea y estimula la formación de nichos osteoblásticos. La norepinefrina induce la liberación de SDF-1 de las células del estroma de la médula ósea y la rápida movilización de las células progenitoras hematopoyéticas. SDF1 puede entregar una señal de localización para la localización de células cancerosas metastásicas y promover la metástasis del cáncer

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Promover la adhesión, invasión y migración de las células tumorales

La adhesión de las células tumorales a la ECM es fundamental para el potencial de migración e invasión de células cancerosas. Varios estudios revelaron que la vía de señalización mediada por β2-AR participó en la regulación de la adhesión de las células tumorales. La activación de β2-AR podría inducir la adhesión celular mediada por integrina a la fibronectina a través de la proteína de intercambio activada directamente por la vía GTPasa Rap1 cAMP (Epac) pequeña [116] en células de cáncer de ovario. La vía cAMP-Epac-Rap1 también mejoró la adhesión celular dependiente de cadherina endotelial vascular [117] y medió la adhesión celular y la propagación en diferentes proteínas ECM [118]. Las células tumorales expresan CD44, que es un receptor para el hialuronano, un componente estructural importante de la MEC. Nuestros estudios revelaron que la estimulación con catecolaminas indujo una regulación positiva de CD44, ácido hialurónico sintetasa y expresiones de ácido hialurónico en células de cáncer de mama humano. El nivel de β2-AR pareció estar asociado con la expresión de CD44 en tejidos de cáncer de mama (nuestros datos no publicados). La sobreexpresión de CD44 puede promover la adhesión de las células tumorales a la MEC. Los hallazgos sugieren que la activación de β2-AR puede regular la adhesión de las células tumorales a la MEC.

La coordinación de la remodelación de la membrana y el citoesqueleto de actina es una predeterminación para la migración celular. La adhesión focal, una estructura compleja compuesta por múltiples moléculas, vincula el citoesqueleto de actina con la ECM. Un estudio reciente demostró que la activación de β2-AR manipuló las adherencias focales, lo cual es importante para la migración celular direccional, a través de cascadas de señalización transducidas por proteínas G y β arrestina [119]. Otro estudio sugirió que la remodelación de la adhesión focal fue inducida por la activación de β-AR y sus señales aguas abajo quinasa de adhesión focal (FAK) y ERK [120]. Se sabe que la actividad migratoria de las células está regulada por dos grandes grupos de ligandos (quimiocinas y neurotransmisores) de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Se ha demostrado que los neurotransmisores inducen fuertemente la migración e invasión de las células tumorales y se cree que la norepinefrina es el inductor más fuerte de la actividad migratoria de las células tumorales entre los neurotransmisores. El tratamiento de las células de carcinoma de colon SW480 con norepinefrina aumentó notablemente la actividad locomotora de las células [121]. Otros neurotransmisores (metencefalina, sustancia P, bombesina y dopamina) también estimulan la migración de células tumorales. Curiosamente, se encontró que las células tumorales mostraron quimiotaxis positiva hacia la norepinefrina, lo que implica que las catecolaminas no solo pueden iniciar la migración de células tumorales, sino también entregar una señal de localización para la direccionalidad. La migración inducida por norepinefrina podría reducirse mediante inhibidores de fosfolipasa Cγ y PKCα o por antagonistas de β2-AR, lo que indica que la vía de señalización mediada por β2-AR desempeña un papel clave en la migración tumoral [122-124].

Las concentraciones fisiológicamente relevantes de norepinefrina y epinefrina podrían mejorar significativamente la capacidad de las células tumorales para invadir la ECM [125]. Los estudios in vivo demostraron que el agonista β2-AR isoproterenol promovió la infiltración tumoral y la norepinefrina mejoró la formación de metástasis en los ganglios linfáticos de las células del carcinoma de próstata humano [126]. Además, las catecolaminas pueden inducir la producción de MMP en las células tumorales [63, 64, 76]. Los cambios en la expresión de MMP facilitan la penetración de la ECM en las células cancerosas.

Inducir resistencia anoikis

La apoptosis celular inducida por desprendimiento (anoikis) se considera un mecanismo importante para mantener una organización adecuada y evitar que las células epiteliales normales abandonen su entorno original y colonicen en lugares inapropiados. Para evadir el control local del tejido durante el desarrollo y la progresión del tumor, las células malignas deben sobrevivir dentro de la vasculatura y superar la anoikis, lo que les proporciona un mayor tiempo de supervivencia en ausencia de contactos célula-matriz adecuados o apropiados y facilita la eventual reconexión a nuevas matrices en los sitios secundarios. La resistencia a Anoikis es uno de los requisitos previos más importantes para la propagación metastásica agresiva del cáncer [127].

Los estudios pioneros proporcionaron una conexión sugestiva entre las vías de señalización relacionadas con AR y la resistencia a los anoikis. Los estudios de Keledjian y Kyprianou revelaron que los antagonistas α1-AR basados en quinazolina doxazosina y terazosina indujeron anoikis en células de cáncer de próstata al antagonizar bcl-2, activar la caspasa-3 e inhibir la expresión de VEGF [128]. Los estudios in vitro mostraron que la doxazosina promovió la formación compleja de proteínas receptoras y adaptadoras de muerte y causó la apoptosis mediada por el dominio de muerte asociada al dominio de muerte asociada al receptor de muerte. Los mecanismos de señalización adicionales incluyen la interrupción de la unión celular a la ECM, la reducción de la expresión de FAK, la inhibición del mecanismo de supervivencia de AKT y el bloqueo de la activación de Smad en la vía TGF-β1. Sin embargo, estudios posteriores informaron que la apoptosis impulsada por quinazolina es independiente de la acción α1-AR. Los mecanismos de señalización de los anoikis inducidos por antagonistas α1-AR aún no se han definido. Sin embargo, estos hallazgos resaltan la importancia emergente de los antagonistas α1-AR derivados de la quinazolina para el tratamiento del cáncer de próstata [129–132].

Recientemente, un informe de Sood y sus colegas demostró que el estrés de restricción física o la estimulación con isoproterenol proterenolían a las células tumorales de la apoptosis tras la pérdida del anclaje y el desprendimiento de la ECM en un modelo de ratón ortotópico de cáncer de ovario humano. La exposición a catecolaminas indujo la activación de Src y la fosforilación de FAKY397 en células de cáncer de ovario. Los efectos de las catecolaminas están mediados principalmente por la vía de señalización β2-AR, ya que tanto el bloqueador β amplio como el bloqueador específico de β2-AR derogaron la resistencia a los anoikis inducidos por catecolaminas. Además, tanto el alto nivel de depresión en pacientes con cáncer de ovario como el alto nivel de norepinefrina en los tejidos tumorales se asociaron con un aumento de FAKY397, que se correlacionó con una mala supervivencia general de los pacientes [133]. Otro estudio mostró que la activación de la vía de señalización β2-AR bajo estrés crónico protegió a las células de cáncer de próstata de anoikis al inactivar el promotor de muerte asociado a Bcl-xl / Bcl-2, un regulador clave de anoikis [113, 127, 134]. Los hallazgos indican que la activación de β2-AR por las catecolaminas controla las vías anoikis y hace que las células cancerosas sean resistentes a los anoikis.

Potenciación de la extravasación de células tumorales

Las células tumorales pueden adherirse al endotelio de los vasos microcirculatorios dentro de órganos específicos y transmigarse desde el torrente sanguíneo a través del endotelio vascular. La capacidad de las células tumorales es una característica importante que comparten unas pocas células especializadas, como los leucocitos, los fibroblastos y las células madre. La migración transendotelial de las células tumorales radica en la interacción entre las células cancerosas y las células del endotelio vascular.

Varios estudios sugieren que las catecolaminas pueden potenciar la unión de las células tumorales a los vasos sanguíneos y facilitar la transmigración de las células tumorales a través del endotelio. Un estudio reciente mostró que la norepinefrina estimuló las células endoteliales microvasculares pulmonares humanas para liberar las quimiocinas relacionadas con el crecimiento del oncogén alfa e IL-8, cuyos receptores, CXCR1 y CXCR2, se sobreexpresaron en las células de cáncer de mama, lo que llevó a una mayor adhesión de las células MDA-MB-231 del cáncer de mama humano a las células endoteliales microvasculares pulmonares humanas. Este efecto de la norepinefrina podría ser inhibido por los bloqueadores de β [135]. Los datos revelan que la interacción entre las células tumorales y el endotelio vascular puede estar mediada por neurotransmisores. Sin embargo, los mecanismos detallados aún no se han dilucidado.

Las células endoteliales en los lechos de microvasos expresan ciertas moléculas de adhesión que atrapan específicamente las células tumorales circulantes. La activación persistente de cAMP-PKA mejora la expresión de la molécula de adhesión intercelular en la superficie celular de las células endoteliales en condiciones proinflamatorias [136]. Las catecolaminas inducen la expresión de citoquinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-α. TNF-α, IL-1 e IL-8 pueden aumentar la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y mediar la adhesión de las células tumorales al endotelio [112]. Por ejemplo, el tratamiento con TNF-α promovió la adhesión de células tumorales flotantes al peritoneo en un modelo de xenoinjerto de cáncer de ovario. Los estudios recientes demostraron que las catecolaminas contribuyen a la agregación plaquetaria a través de la activación de AR en las plaquetas [137]. En presencia de plaquetas, se aumentó la unión de las células de cáncer de mama MCF-7 a las células endoteliales [138]. Los datos sugieren que las catecolaminas pueden acelerar la formación de agregados multicelulares que contienen células cancerosas y plaquetas y causar la interrupción de la vasculatura, facilitando la extravasación de células tumorales en tejidos distantes. Sin embargo, aún se desconoce si las catecolaminas pueden inducir directamente la interacción entre las células cancerosas y las plaquetas.

Promover la formación de nichos premetastásicos

La colonización y el crecimiento de las células tumorales en los sitios metastásicos depende no solo de las características intrínsecas de las células cancerosas (como la adhesión, la migración, la invasión y la resistencia a la anoikis), sino también de la participación funcional de las células del estroma tumoral. Los conceptos emergentes del nicho premetastásico y la autosiembra metastásica encajan con la "hipótesis de la semilla y el suelo" propuesta por Stephen Paget en 1889 [139, 140]. De acuerdo con el nicho premetastásico y la hipótesis de autosiembra metastásica, antes de la llegada de las células tumorales a órganos distantes, las células madre hematopoyéticas derivadas de la médula ósea son movilizadas por factores derivados del tumor y reclutadas en el futuro sitio metastásico, donde crean un microambiente favorable para fomentar la supervivencia y expansión de las células tumorales metastásicas. Las fibras nerviosas del sistema nervioso simpático están presentes en la mayoría de los órganos que sirven como objetivos clave para la metástasis del cáncer, incluidos los ganglios linfáticos, los pulmones, los huesos y el hígado [141, 142]. El neurotransmisor es uno de los factores reguladores más prominentes para el reclutamiento de células del estroma.

El cáncer de mama con frecuencia hace metástasis al esqueleto, que está abundantemente inervado por los nervios simpáticos, sensoriales y glutaminérgicos, y la destrucción ósea asociada está mediada por osteoclastos. Los nervios simpáticos en la médula ósea y el hueso cortical pueden regular las actividades de los linajes mesenquimal y hematopoyético. La norepinefrina liberada de los nervios simpáticos, después de la activación del tronco encefálico y los centros hipotalámicos, estimula la formación de osteoclastos y la resorción ósea. Las citoquinas, que median la remodelación ósea, también pueden ser inducidas por activación simpática [143, 144]. Un estudio reciente presentó evidencia directa de que los nervios simpáticos promovieron la colonización ósea de células de cáncer de mama MDA-231 a través del efecto estimulante mediado por catecolaminas en las células del estroma de la médula ósea del huésped [145]. Se encontró que el aumento del flujo simpático endógeno desencadenado por el estrés de restricción crónica o la activación simpática farmacológica indujo la expresión de un activador del receptor del ligando del factor nuclear κB (RANKL), que desempeña un papel clave en la osteólisis inducida por tumores en osteoblastos de médula ósea y promovió la migración de células de cáncer de mama. Los efectos in vivo podrían ser bloqueados por propranolol, lo que sugiere que la activación simpática facilita la metástasis ósea del cáncer de mama al estimular la formación de nicho osteoblástico.

El factor-1 derivado de células estromales (SDF-1), también denominado CXCL12, ejerce una función crucial en la migración de células tumorales. Un estudio reciente mostró que el receptor SDF-1 CXCR4 está altamente expresado en varias líneas celulares humanas de cáncer de mama y melanoma [146, 147]. Las células MDA-MB-231 que expresan CXCR4 tienen una alta tendencia a migrar a órganos que expresan altas cantidades de SDF-1 en un modelo de ratón, lo que sugiere que SDF1 puede entregar una señal de localización para la localización de células cancerosas metastásicas [148]. Curiosamente, la norepinefrina podría inducir la liberación de SDF-1 de las células estromales de la médula ósea y la rápida movilización de las células progenitoras hematopoyéticas. Se sabe que las acciones del sistema nervioso simpático regulan la proliferación, supervivencia y tráfico de células madre hematopoyéticas [149-151]. Deja caer un indicio de que la activación simpática puede participar en el establecimiento del nicho premetastásico en los futuros sitios metastásicos para facilitar la metástasis del cáncer. Además, la formación de nichos premetastásicos inducida por el estrés puede estar mediada por otros neurotransmisores relacionados con el estrés. La liberación de la hormona liberadora de corticotropina bajo estrés puede alterar la barrera hematoencefálica (BBB), lo que resulta en metástasis cerebrales de cáncer de mama [152, 153].

¿La activación de la vía de señalización β2-AR promueve la interacción entre el tumor metastásico y las células que residen en la médula ósea? ¿Qué moléculas de señalización aguas abajo de la vía β2-AR [66, 154, 155] están involucradas en la metástasis ósea del cáncer y la metástasis del cáncer a otros órganos? ¿Cómo se orquestan las células tumorales, las células mieloides, los fibroblastos residentes y otras células estromales en este proceso? Quedan muchas preguntas por responder.

Existen círculos viciosos en el microambiente tumoral y en el macroambiente del huésped

Durante las últimas décadas, se han desarrollado y probado una variedad de programas de intervención psicosocial para pacientes con cáncer. En algunos estudios se notificó una mejora de la supervivencia en pacientes con diversos tipos de cáncer. También se llegó a conclusiones opuestas [156-161]. Sin embargo, el debate sobre los efectos de la psicoterapia ha generado un gran interés en explorar los roles críticos del SNS y los sistemas neuroendocrinos en la metástasis y progresión del cáncer. Aunque se ha entendido el impacto del estrés crónico en el tumor, aún no está claro si los tumores influyen en las acciones del SNS y el SNC.

Citoquinas inflamatorias y macroambiente del huésped

Se ha propuesto que la elevación crónica de citoquinas inflamatorias evoca los cambios en la liberación de neurotransmisores, lo que implica un mecanismo dependiente de citoquinas en la patogénesis de los comportamientos de enfermedad. Las citoquinas inflamatorias que circulan en la sangre pueden afectar la función del SNC a través de una vía neural representada por las neuronas aferentes primarias que inervan los órganos, incluidos los tumores, o la difusión directa en el cerebro a través de la barrera hematoencefálica [162], un sistema complejo compuesto por células endoteliales, astroglia y pericitos con uniones estrechas. Estudios anteriores sugirieron que las citoquinas inflamatorias podrían inducir una interrupción de la barrera hematoencefálica investigando in vitro los efectos del TNF-α, IL-1β e IL-6 sobre la permeabilidad de las monocapas de células endoteliales cerebrales de rata [163]. Los datos recientes respaldan que la inflamación o el estrés de origen sistémico pueden causar una interrupción de la unión estrecha de BBB y una mayor permeabilidad paracelular [164, 165]. La barrera hematoencefálica es defectuosa en los tumores metastásicos, lo que puede permitir no solo el paso de citoquinas sino también la diseminación del tumor al cerebro. Las citoquinas transmitidas por la sangre pueden cruzar la barrera hematoencefálica para ingresar al líquido cefalorraquídeo y a los espacios del líquido intersticial del cerebro y la médula espinal, lo que puede afectar la función cerebral y provocar respuestas sistémicas, como fiebre, fatiga, aumento de la sensibilidad al dolor y pérdida de apetito, mediadas por el SNC [166]. Se demostró que las neuronas sensoriales de los nervios vagos expresan los receptores IL-1 [167] y las aferentes vagales median al menos parcialmente la inducción de la activación del eje HPA y los comportamientos de enfermedad en respuesta a la IL-1 administrada periférica y central [162]. Varios estudios recientes mostraron que las citoquinas proinflamatorias (IL-6, IFN-γ, TNFα e IL-1β) indujeron comportamientos depresivos (letargo, anhedonia y anorexia) [168-170]. Los ratones knockout IL-6 exhibieron resistencia al desarrollo inducido por el estrés de comportamientos depresivos [171]. Recientemente, los estudios realizados por diferentes grupos demostraron que los tumores indujeron comportamientos depresivos y obsesivo-compulsivos similares a la ansiedad y alteraron la regulación del eje HPA en ratones, ratas y pacientes con cáncer a través de la producción de citoquinas. Lamkin et al. informaron que los tumores de ratón producían altos niveles de citoquinas proinflamatorias, que eran responsables de inducir comportamientos depresivos [172]. Pyter et al. mostraron que las ratas con tumores mamarios inducidos por N-nitroso-N-metilurea exhibieron comportamientos similares a la depresión y la ansiedad y se detectaron niveles aumentados de citoquinas proinflamatorias, incluidas IL-1β, IL-6, TNFα e IL-10, en la periferia y el hipocampo de las ratas [173]. El estudio clínico también indicó que la IL-6 inducida por tumores se asoció con síntomas depresivos en las pacientes con cáncer de ovario [174, 175]. Se encontró una elevación extrema en los niveles de IL-6 en el líquido ascítico y las células tumorales ováricas [176]. También se han observado altos niveles de IL-6 en humanos (trastorno de estrés postraumático y depresión) y animales (descarga eléctrica en el pie y estímulos de contención) bajo estrés [177-179], lo que sugiere que la activación del eje HPA se asocia con la liberación de citoquinas inflamatorias, que a su vez pueden actuar sobre el cerebro, causando no solo comportamientos de enfermedad sino también desregulación de neurotransmisores. La irritación del SNC por las citocinas inflamatorias producidas a partir de macrófagos, células tumorales y endoteliales [68, 180] y la liberación persistente de neurotransmisores de los sistemas nerviosos central y periférico pueden comprender un círculo vicioso en el macroambiente del huésped, promoviendo el crecimiento tumoral, la invasión y la metástasis (Fig. 3). Sin embargo, los mecanismos detallados que median los efectos conductuales de las citoquinas inflamatorias aún no se han dilucidado. Todavía falta una visión dinámica de la transducción de señales en el cerebro en respuesta a la estimulación de citoquinas.

Figura 3

Existen círculos viciosos en el microambiente tumoral y en el macroambiente del huésped. Los tumores producen altos niveles de citoquinas proinflamatorias, que son responsables del trastorno emocional que resulta en la activación del eje HPA y SNS. La elevación sostenida de catecolaminas influye en el comportamiento biológico de las células tumorales. La irritación del SNC por las citoquinas inflamatorias y la liberación persistente de neurotransmisores puede comprender un círculo vicioso en el macroambiente del huésped, promoviendo el crecimiento tumoral, la invasión y la metástasis. La norepinefrina se disemina sistémicamente o se libera localmente por las fibras nerviosas en los tejidos tumorales. Las células no tumorales, como los macrófagos activados, en el microambiente tumoral tienen la capacidad de sintetizar y liberar catecolaminas. La epinefrina puede ser secretada automáticamente por las células tumorales a través de múltiples vías de señalización oncogénica. El bucle de retroalimentación positiva entre la estimulación oncogénica y la secreción de catecolaminas comprende un círculo vicioso en el microambiente tumoral

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Un círculo vicioso en el microambiente tumoral

La activación crónica del eje HPA puede interrumpir la homeostasis de múltiples vías circadianas de salida de señalización simpática, lo que resulta en la elevación de las hormonas del estrés, como las catecolaminas. Curiosamente, el nivel de catecolaminas es particularmente mayor en el microambiente tumoral que en la circulación [181] y los factores de riesgo psicosociales en pacientes con cáncer se correlacionan con el nivel de norepinefrina intratumoral [182], lo que implica que la fuente de catecolaminas en el tumor es única. La norepinefrina puede diseminarse sistémicamente o liberarse localmente por las fibras nerviosas en los tejidos tumorales. Las células no tumorales en el microambiente tumoral también pueden contribuir al aumento en el nivel de catecolaminas. Por ejemplo, los macrófagos activados tienen la capacidad de sintetizar y liberar catecolaminas y las plaquetas actúan como portadores de catecolaminas [183-185].

Varios estudios recientes demostraron que la epinefrina fue secretada por las células cancerosas. Mohammed et al. informaron que la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina tras la exposición a la liberación autocrina de catecolaminas desencadenada por la nicotina por las células de cáncer de páncreas [44]. El estudio de Boulay et al. mostró que la activación espontánea de β2-AR in vitro ocurrió en células de cáncer de mama en cultivo en ausencia de estimulación de catecolaminas, lo que sugiere que existe un mecanismo regulador autocrino de catecolaminas en las células tumorales [124]. Nuestro estudio reciente demuestra que β2-AR y la oncoproteína Her2 comprenden un circuito de retroalimentación positiva en las células de cáncer de mama humano. La señalización de ERK mediada por Her2 promueve la producción de enzimas de síntesis de catecolaminas y la liberación autocrina de catecolaminas de las células de cáncer de mama, mientras que la expresión de Her2 fue regulada al alza por la estimulación de catecolaminas a través de la activación de transductores de señal y activadores de transcripción (STAT3) [43]. Estos datos indican que el bucle de retroalimentación positiva entre la estimulación oncogénica y la secreción de catecolaminas comprende un círculo vicioso en el microambiente tumoral (Fig. 3). Las intervenciones psicológicas actuales difícilmente pueden interrumpir estos círculos viciosos en el microambiente tumoral y el macroambiente del huésped. Las intervenciones farmacéuticas dirigidas al SNS activado, β2-AR y los neurotransmisores simpáticos pueden ser imprescindibles para el tratamiento del cáncer.

Desregulación de la red hormonal en el tumor

La respuesta al estrés crónico desencadena una ingeniosa cascada de procesamiento de información en los sistemas nerviosos central y periférico e inicia una complicada red hormonal. Numerosas hormonas del estrés juegan un papel crítico en la progresión maligna del cáncer.

Dopamina

La evidencia acumulada sugiere que la dopamina ejerce efectos inhibitorios sobre la proliferación, invasión y angiogénesis del tumor [64, 186–188] y la ablación de los nervios dopaminérgicos periféricos estimula el crecimiento maligno del tumor [189]. Un estudio reciente mostró que el nivel de norepinefrina tumoral estaba significativamente elevado, mientras que el nivel de dopamina se redujo en un modelo de ratón con estrés crónico. El tratamiento diario con dopamina podría bloquear el crecimiento tumoral inducido por el estrés, suprimir la angiogénesis, reducir el nivel de cAMP e inhibir la norepinefrina y la activación de la quinasa Src inducida por el factor de permeabilidad vascular / VEGF [188]. La dopamina también inhibió la fosforilación inducida por VEGF del receptor 2 de VEGF, MAPK y FAK en células endoteliales a través del receptor de dopamina-2 y alteró el VEGF o la invasión mediada por norepinefrina de las células cancerosas. Además, la dopamina mejora la eficacia de los medicamentos de quimioterapia en modelos preclínicos de cáncer de mama y colon [190]. Los resultados indican que la deficiencia de dopamina y la liberación excesiva de catecolaminas bajo estrés crónico pueden representar la disfunción de la red hormonal.

El estudio de Chakroborty et al. implicó que las anomalías estructurales y funcionales de los vasos sanguíneos tumorales, que dificultan la administración de agentes quimioterapéuticos, pueden asociarse con la pérdida de inervación simpática y dopamina endógena en los tejidos tumorales de colon y próstata. La administración exógena de dopamina mejoró las funciones de los vasos al regular al alza la expresión de angiopoyetina 1 en pericitos y el factor transcripcional de dedo de zinc Krüppel-like factor-2 en células endoteliales tumorales a través del receptor de dopamina-2. Es importante destacar que la estabilización y normalización de los vasos sanguíneos por la dopamina aumentó notablemente la concentración de medicamentos contra el cáncer en los tejidos tumorales y mejoró la eficacia terapéutica de los medicamentos antineoplásicos [191].

La tioridazina es un fármaco antipsicótico bien conocido y actúa a través de los receptores de dopamina [192]. Recientemente, se ha informado de la actividad anticancerígena de la tioridazina [193, 194]. Un estudio reciente mostró que la expresión de los receptores de dopamina se detectó predominantemente en las células madre cancerosas de 13 pacientes con leucemia mieloide aguda, pero no en las células madre hematopoyéticas primitivas. Curiosamente, la tioridazina podría dirigirse selectivamente a las células neoplásicas y las células madre cancerosas, lo que implica que los compuestos dirigidos a los receptores de dopamina en las células madre cancerosas pueden ser una opción para el tratamiento del cáncer [195-198].

Sustancia P

La sustancia P (SP) es uno de los miembros de la familia de las taquiquininas, que se producen en las células neuronales y gliales de los sistemas nerviosos central y periférico humano. El estrés a menudo se asocia con la elevación del nivel de SP en animales y humanos. El estudio mediante la utilización de ratones con deficiencia de SP demostró el importante papel de SP en la regulación de las respuestas emocionales. Los ratones knockout SP exhibieron una disminución de los comportamientos relacionados con la depresión y el nivel de ansiedad [199]. Múltiples líneas de evidencia muestran que SP y su receptor, el receptor de neuroquinina-1 (NK-1R), participan en la proliferación tumoral, invasión, metástasis y angiogénesis [200]. La ligadura de NK-1R, un GPCR, por SP desencadena la activación de múltiples vías de señalización involucradas en la progresión maligna del cáncer, incluyendo MAPK, PKA, PKB, AKT, PKC y Rho / Rock [201]. Actualmente, las funciones de SP y NK-1R en la metástasis del cáncer, especialmente en la metástasis ósea del cáncer de mama, han atraído mucha atención. Los estudios pioneros mostraron que las células mamarias no tumorigénicas no podían sobrevivir cuando se cultivaban conjuntamente con estroma de médula ósea, pero la expresión forzada del gen TAC1 que codifica SP protegió a las células de la muerte [202]. En células de cáncer de mama y biopsias de mama malignas, la expresión de SP/NK-1R fue regulada al alza [203, 204]. El estudio in vivo demostró que la inhibición de la expresión de TAC1 en células de cáncer de mama limitaba su colonización de la médula ósea [202]. Además, SP también ejerce los efectos sobre la quimioquinesis y la quimiotaxis de las células cancerosas [122, 123]. Un estudio más reciente mostró que SP no solo indujo proliferación e invasión en células de cáncer de páncreas, sino que también promovió el crecimiento de neuritas y la migración de células de cáncer de páncreas a los ganglios de la raíz dorsal. Este resultado implicó un papel crítico de SP en la invasión perineural del cáncer de páncreas y la metástasis [205]. Debido al importante papel de SP en la progresión del cáncer y la sobreexpresión de NK-1R en las células cancerosas, el antagonismo de NK-1R se ha considerado como un enfoque novedoso para tratar el cáncer [206-208].

Neuropéptido Y

El neuropéptido Y (NPY) es un cotransmisor conocido de norepinefrina en el SNS y participa en la regulación de muchas funciones y procesos fisiológicos, incluida la respuesta al estrés y el comportamiento emocional [209, 210]. NPY es altamente secretada por los tumores derivados del sistema nervioso simpático o parasimpático [211, 212]. Los receptores NPY (Y1, Y2 e Y5) se expresan en diversos tipos de cáncer, incluidos el neuroblastoma, el feocromocitoma, el sarcoma de Ewing, los cánceres de próstata, páncreas, ovario y mama [213–216]. Se pensaba que las acciones de los receptores NPY/NPY en la progresión del cáncer dependían del tipo de cáncer o del tipo de receptor. El receptor Y1 se expresó predominantemente en el cáncer de mama humano, mientras que el receptor Y2 se expresó preferentemente en células mamarias humanas normales [215]. Varios estudios recientes mostraron que la activación del receptor Y5 en el cáncer de mama promovió la proliferación y migración celular [217, 218]. Además, otros estudios intrigantes revelaron un papel crucial de NPY en la obesidad crónica inducida por el estrés, que se ha identificado como un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer [210, 219-224]. Estos resultados implican que el NPY está implicado en la modulación de la progresión tumoral directa o indirectamente y los fármacos con acciones antagónicas para los receptores Y1 e Y5 podrían ser útiles para el tratamiento de cánceres asociados con altos niveles de NPY.

Angiotensina II

La angiotensina II, un potente péptido vasoconstrictor del sistema renina-angiotensina en el riñón, es una molécula efectora importante que controla la presión arterial y el volumen en el sistema cardiovascular. También se considera una hormona del estrés importante, ya que el nivel de angiotensina II aumenta notablemente durante el estrés agudo o crónico. La liberación excesiva de angiotensina II contribuye en gran medida a los trastornos inducidos por el estrés [225-227]. Además, la angiotensina II actúa como un factor de crecimiento en el sistema cardiovascular y juega un papel importante en la angiogénesis y la inflamación, que están íntimamente correlacionadas con la progresión del cáncer. Las funciones funcionales de la angiotensina II en la metástasis del cáncer están bien descritas por George et al. [228]. La investigación relacionada con las funciones de la angiotensina II en la angiogenensis tumoral y el crecimiento es un campo en rápido desarrollo. Estudios recientes demostraron que la angiotensina II promovió la metástasis tumoral al influir directamente en el comportamiento biológico de las células tumorales. La angiotensina II indujo la adhesión de las células tumorales a las células endoteliales, la migración transendotelial y la migración a través de la MEC, lo que lleva a un mayor número y tamaño de focos metastásicos en los sitios secundarios [229]. El antagonista del receptor de angiotensina II podría inhibir la expresión de VEGF y la angiogénesis en el cáncer de mama [230, 231]. Un estudio retrospectivo reciente implicó que los inhibidores del sistema de angiotensina pueden mejorar la eficacia terapéutica de sunitinib, un pequeño inhibidor molecular de la tirosina quinasa que exhibe una potente actividad antiangiogénica en los pacientes con carcinoma metastásico de células renales [232]. Otros estudios mostraron que la angiotensina II moduló los biocomportamientos de las células no tumorales, como las plaquetas, las células endoteliales, las células estrelladas hepáticas y las células del estroma, en el microambiente tumoral [233-235]. En un estudio más reciente [236], Cortez-Retamozo et al. informaron que la sobreproducción de angiotensina II en ratones portadores de tumores amplificó las células madre hematopoyéticas y los progenitores de macrófagos en el bazo. Este efecto de la angiotensina II permitió que el tejido extramedular suministrara nuevos TAM durante la progresión del cáncer, lo que indica que los tumores pueden manipular remotamente la vía hormonal para sobrevivir y desarrollarse [237, 238].

En conjunto, el estrés crónico puede causar disfunción del SNC, SNS y sistema neuroendocrino, lo que lleva a la desregulación de la red hormonal. Múltiples hormonas del estrés pueden estar involucradas en la progresión del cáncer (Fig. 4). Podemos esperar una mayor expansión de la lista de hormonas que participan en el estrés crónico y la progresión del cáncer en los próximos años. Revelar los roles desconocidos de la red hormonal en la progresión del cáncer será un desafío considerable en el futuro.

Figura 4

El estrés crónico puede causar disfunción del SNC, SNS y sistema neuroendocrino, lo que lleva a la desregulación de la red hormonal. La liberación de dopamina disminuye y la producción de la sustancia P, neuropéptido Y y angiotensina II se regula al alza. La activación de sus receptores inicia múltiples cascadas de señalización que participan en la progresión maligna de los tumores

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Perspectivas

Cada vez está más claro que el SNC desempeña un papel clave en la coordinación de las acciones del macroambiente del huésped y el microambiente tumoral a través de vías autónomas y neuroendocrinas. La activación aberrante de las vías autonómicas y neuroendocrinas en respuesta al estrés crónico afecta profundamente la progresión maligna del cáncer. La evidencia convincente sugiere que la activación del SNS es consecuencia fisiopatológica de la progresión tumoral, mientras que la desregulación del SNC, el SNS y el sistema neuroendocrino puede afectar toda la trayectoria de la metástasis del cáncer. Las influencias del macroambiente del huésped en la invasión tumoral y la metástasis apenas comienzan a apreciarse. Se ha propuesto que las células tumorales pueden usar fibras nerviosas como líneas para migrar y los neurotransmisores en el microambiente tumoral proporcionan estímulos proinvasivos y de prometastasis para el desarrollo de metástasis. Sin embargo, actualmente no hay ningún informe disponible sobre el tema de cómo los tumores están realmente inervados y cómo las células tumorales interactúan con las células nerviosas. Sin embargo, los bloqueadores de los α y β-AR o antagonistas de los neurotransmisores han exhibido actividades antitumorales prometedoras en estudios clínicos y experimentales. La exploración adicional del mecanismo molecular nos ayudará a comprender mejor la relación entre los factores psicosociales, las citoquinas inflamatorias y la progresión tumoral. Revelar la interacción del SNC, el SNS y el sistema neuroendocrino en el cáncer puede abrir nuevas ventanas para explorar el desarrollo y la progresión del tumor, proporcionar nuevos biomarcadores para el diagnóstico y la predicción del pronóstico del cáncer y desarrollar nuevos medicamentos o estrategias terapéuticas.

Inervación simpática y parasimpática en cáncer: implicaciones terapéuticas | SpringerLink

Inervación simpática y parasimpática en cáncer: implicaciones terapéuticas

Se sabe que el sistema nervioso autónomo, que consiste en nervios simpáticos y parasimpáticos / vagales, controla las funciones de cualquier órgano, manteniendo la homeostasis de todo el cuerpo en condiciones fisiológicas. Recientemente, ha habido una creciente evidencia que vincula los nervios simpáticos y parasimpáticos / vagales con los cánceres. La presente revisión tuvo como objetivo resumir los desarrollos recientes de los estudios que abordan la relación entre los nervios simpáticos y parasimpáticos/vagales y el comportamiento del cáncer.

Métodos

Revisión de la literatura.

Resultados

Los estudios en humanos y animales han revelado que los nervios simpáticos y parasimpáticos/vagales inervan el microambiente del cáncer y alteran el comportamiento del cáncer. Los nervios simpáticos tienen efectos promotores del cáncer sobre el cáncer de próstata, el cáncer de mama y el melanoma. Por otro lado, mientras que los nervios parasimpáticos / vagales tienen efectos promotores del cáncer en los cánceres de próstata, gástrico y colorrectal, tienen efectos supresores del cáncer en los cánceres de mama y páncreas. Estos efectos neuronales pueden estar mediados por receptores β-adrenérgicos o muscarínicos y pueden explicarse por cambios en el comportamiento de las células cancerosas, angiogénesis, macrófagos asociados a tumores e inmunidad antitumoral adaptativa.

Conclusiones

Los nervios simpáticos que inervan el microambiente tumoral promueven la progresión del cáncer y están relacionados con el comportamiento del cáncer inducido por el estrés. Los nervios parasimpáticos/vagales tienen efectos variables (promotores o supresores) en diferentes tipos de cáncer. Los enfoques dirigidos hacia los nervios simpático y parasimpático/vago se pueden desarrollar como una nueva terapia contra el cáncer. Además de los enfoques farmacológicos, quirúrgicos y eléctricos existentes, una tecnología de neuroingeniería genética local basada en vectores de virus recientemente desarrollada es un enfoque poderoso que manipula selectivamente tipos específicos de fibras nerviosas que inervan el microambiente del cáncer y conduce a la supresión de la progresión del cáncer. Esta tecnología permitirá la creación de una "terapia neural contra el cáncer" adaptada individualmente a diferentes tipos de cáncer.

Comunicación sináptica en el cáncer cerebral | | de Investigación del Cáncer Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (aacrjournals.org)

Comunicación sináptica en el cáncer cerebral

La creciente evidencia indica que el sistema nervioso juega un papel crítico en la progresión del cáncer. Esto es particularmente cierto en los cánceres que ocurren dentro del sistema nervioso central. La comunicación entre las neuronas y las células cancerosas es un componente fundamental de la fisiopatología del cáncer cerebral, tanto para los gliomas primarios como para las metástasis cerebrales. La actividad neuronal impulsa el crecimiento de neoplasias malignas gliales a través de factores de crecimiento secretados y a través de la comunicación sináptica electroquímica directa. Recíprocamente, los cánceres cerebrales influyen en la función neuronal, aumentando la actividad neuronal y modulando la función de los circuitos en los que las células cancerosas se integran estructural y eléctricamente. Avanzar en la comprensión de las interacciones neurona-cáncer aclarará nuevas estrategias terapéuticas para estos cánceres cerebrales actualmente letales.

Los cánceres frecuentemente subvierten los mecanismos de desarrollo y plasticidad. El sistema nervioso es un regulador maestro de la organogénesis, homeostasis, regeneración y plasticidad en una amplia gama de tejidos. Concordantemente, está surgiendo un papel fundamental para el sistema nervioso en el inicio y progresión de numerosos cánceres (1). Este principio es especialmente cierto en el cerebro, donde la actividad da forma al neurodesarrollo y los mecanismos paralelos de crecimiento del cáncer cerebral dependiente de la actividad neuronal están saliendo a la luz. Aquí, consideraremos los avances recientes en la comprensión de la neurociencia de los cánceres cerebrales, preguntas abiertas relevantes para el desarrollo regulado por la actividad de circuitos normales y malignos, y objetivos terapéuticos emergentes.

Se cree que los cánceres cerebrales primarios se originan a partir de poblaciones de células precursoras neurales. Dependiendo del cáncer, el origen celular puede ser una célula madre neural multipotente, una célula precursora neuronal restringida por linaje o una célula precursora glial restringida por linaje. Se cree que los diversos subtipos moleculares y clínicos de gliomas de alto grado surgen de células precursoras a lo largo de la trayectoria de diferenciación de células madre neurales menos diferenciadas a células precursoras oligodendrogliales más comprometidas con el linaje (pre-OPC u OPC). La actividad neuronal impulsa la proliferación de OPC y pre-OPC a lo largo de la vida (2). En el cerebro sano, esta proliferación de OPC regulada por la actividad da como resultado la producción de nuevos oligodendrocitos y la plasticidad de la mielinización que apoya las funciones neurológicas adaptativas como el aprendizaje y la memoria (2-5). La secreción regulada por la actividad del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un componente mecanicista requerido de la plasticidad de la mielina en las neuronas de proyección cortical (4). La señalización neuronal de BDNF al receptor TrkB en OPC estimula la cascada de señalización MAPK-ERK proproliferativa esperada (4), y también aumenta la respuesta de OPC al glutamato (6). Existen sinapsis de buena fe entre las neuronas y las OPC (7, 8), y aunque el papel de tales sinapsis axón-glial sigue sin comprenderse completamente, se plantea la hipótesis de que la comunicación sináptica entre las neuronas y las OPC puede contribuir a la plasticidad regulada por la actividad de la mielina.

Paralelamente al efecto sobre las células precursoras gliales sanas, la actividad neuronal impulsa de manera similar la proliferación de células de glioma maligno. Los estudios que aprovechan las herramientas modernas de neurociencia para controlar los potenciales de acción neuronal en modelos de xenoinjerto ortotópico derivado del paciente de glioma de alto grado han demostrado un efecto específico del circuito de la actividad neuronal de proyección cortical sobre la proliferación y el crecimiento del glioma (9). Las neuronas de proyección cortical son principalmente glutamatérgicas, es decir, se comunican mediante el uso del neurotransmisor excitatorio primario en el sistema nervioso central, el glutamato. Los gliomas de alto grado representan un grupo de cánceres clínica y molecularmente diversos, pero la respuesta proliferativa a la actividad neuronal glutamatérgica es evidente en cada subtipo molecular principal de gliomas pediátricos y adultos de alto grado, desde el glioblastoma hasta el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG; ref. 9). Si bien el efecto sobre el crecimiento del glioma es claro, aún no se conoce la influencia de la actividad neuronal glutamatérgica en el inicio del glioma.

Los factores secretados regulados por la actividad contribuyen a la influencia promotora del crecimiento de las neuronas de proyección cortical, y se han identificado dos mecanismos clave de señalización paracrina entre las neuronas y las células de glioma maligno: BDNF y neuroligin-3 (NLGN3). Mecánicamente paralelo a su papel en las interacciones neuronal-gliales saludables, el BDNF promueve la proliferación de glioma dependiente de la actividad (9). NLGN3 se ha convertido en un factor paracrino regulado por actividad inesperadamente robusto que promueve el crecimiento del glioma. NLGN3 es una molécula de adhesión postsináptica compuesta por un dominio transmembrana C-terminal corto y un ectodominio N-terminal grande; La función regulada por la actividad neuronal de la proteasa ADAM10 escinde NLGN3 en la membrana y libera el ectodominio N-terminal en el microambiente del glioma (Fig. 1; ref. 10). NLGN3 se desprende de las células postsinápticas, tanto las neuronas postsinápticas como las OPC postsinápticas (10). La unión de NLGN3 a las células de glioma, a través de un receptor aún no identificado, estimula la actividad de la quinasa de adhesión focal (FAK) aguas arriba y las vías de señalización RAS, SRC y PI3K-mTOR aguas abajo, lo que explica su función mitogénica robusta (10). La unión a NLGN3 también desencadena la regulación positiva de la expresión de NLGN3 en células de glioma maligno; La expresión de glioma de NLGN3 parece estar estrictamente regulada por este mecanismo de alimentación, con una expresión baja o nula por parte de las células de glioma en ausencia de exposición a NLGN3 (9). La expresión de glioma de NLGN3 es, por lo tanto, un indicador de la exposición a NLGN3, e indirectamente de los niveles de actividad neuronal, en el microambiente tumoral. Indicando un papel importante en la progresión del glioma, los niveles de expresión de NLGN3 tumoral se correlacionan inversamente con la supervivencia del paciente en adultos con glioma de alto grado (9).

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La diseminación de NLGN3 regulada por la actividad neuronal impulsa la progresión del glioma. La actividad neuronal regula la escisión mediada por ADAM10 y la liberación de NLGN3 (rojo) de las neuronas postsinápticas y las OPC postsinápticas. El ectodominio de NLGN3 se desprende (sNLGN3) en el microambiente del glioma, donde se une a un compañero de unión aún no identificado en la célula del glioma (verde). La unión NLGN3 activa las vías de señalización FAK y aguas abajo SRC, RAS y PI3K-mTOR. La unión NLGN3 también induce la expresión feed-forward de la expresión NLGN3 de una manera dependiente de PI3K-mTOR. Junto con la regulación ascendente de su propia expresión en la célula del glioma, NLGN3 aumenta la expresión del número de genes relacionados con la sinapsis y promueve la formación de sinapsis neurona-glioma. Ilustración por Sigrid Knemeyer en SciStories.

Incluso más inesperado que una función mitogénica de una molécula de adhesión sináptica es un requisito aparente para NLGN3 para permitir la progresión del glioma. Para probar la contribución relativa de NLGN3 a la progresión del glioma, se xenoinjertaron gliomas derivados de pacientes ortotópicamente en los cerebros de ratones de tipo salvaje o knockout de Nlgn3. Sorprendentemente, los xenoinjertos de glioma derivados del paciente no crecieron en ausencia de NLGN3 en el microambiente cerebral. Esta dependencia inesperada de la NLGN3 microambiental se encontró en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes de DIPG, glioblastoma pediátrico y glioblastoma adulto de tipo salvaje de isocitrato deshidrogenasa (IDH WT), pero no se extendió a un modelo derivado del paciente de metástasis cerebral de cáncer de mama. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la dependencia de NLGN3 se conserva en los subtipos de glioma de alto grado, pero no se extiende a todos los cánceres cerebrales (10). Recientemente se ha iniciado un ensayo clínico de inhibición de ADAM10 para atacar las interacciones neuronal-glioma para niños con gliomas malignos (NCT04295759).

NLGN3 es solo uno de varios mecanismos intrínsecos y microambientales celulares que promueven la proliferación de células de glioma, entonces, ¿qué podría explicar esta marcada dependencia? En un esfuerzo por comenzar a comprender qué papel puede desempeñar NLGN3 que es fundamental para la progresión del glioma, se examinaron los cambios transcriptómicos provocados por la exposición a NLGN3. Junto con el efecto de alimentación de NLGN3 en su propia expresión en glioma, se encontró que varios otros genes relacionados con la sinapsis estaban regulados al alza en respuesta a la señalización NLGN3, incluidos los genes que codifican subunidades del receptor de glutamato y otras proteínas estructurales relacionadas con la sinapsis (10). El examen de los transcriptomas unicelulares de las principales clases de glioma de alto grado (gliomas difusos de línea media con mutación H3K27M, IDH WT y glioblastoma adulto mutante en IDH) reveló una expresión robusta de genes relacionados con la sinapsis en la subpoblación de células malignas más parecidas a OPC (Fig. 1; ref. 11). Estas observaciones transcriptómicas provocaron la hipótesis de que, al igual que las sinapsis axón-glial entre las neuronas y las OPC sanas, las sinapsis axón-glioma pueden formarse entre las neuronas y las células de glioma maligno y que NLGN3 puede promover dicha sinaptogénesis maligna.

La microscopía electrónica de muestras de tejido primario y los modelos de xenoinjertos derivados del paciente demuestran inequívocamente estructuras sinápticas entre las neuronas y las células de glioma (11, 12). El cocultivo de células de glioma derivadas de pacientes con neuronas de ratones WT o Nlgn3-knockout apoya la hipótesis de que NLGN3 promueve la formación de sinapsis estructurales (11). La electrofisiología de pinza de parche de células enteras en modelos de xenoinjerto ortotópico derivados del paciente de glioma de alto grado demuestra corrientes postsinápticas excitatorias en una subpoblación de células de glioma evocadas por potenciales de acción neuronal. Las sinapsis neurona-glioma descritas hasta la fecha están mediadas por receptores AMPA permeables al calcio (un subtipo de receptor de glutamato; refs. 11 y 12). Queda por determinar si existen tipos adicionales de sinapsis mediadas por otros receptores de neurotransmisores. Se observó una segunda respuesta electrofisiológica a la actividad neuronal dentro de una subpoblación distinta de células malignas para cada modelo tumoral examinado. Este segundo tipo de corriente de glioma evocada por actividad neuronal fue más larga en duración que las corrientes sinápticas clásicas discutidas anteriormente, y la duración y amplitud de estas corrientes prolongadas escalaron con el potencial de campo, lo que significa que más neuronas disparando en el microambiente dan como resultado corrientes más largas y más grandes. Estas corrientes prolongadas, que recuerdan a las corrientes observadas en astrocitos sanos, son evocadas por el aumento de la concentración extracelular de potasio causado por los potenciales de acción neuronales (11). Las células de glioma que exhiben estas corrientes prolongadas evocadas también exhiben acoplamiento entre sí a través de uniones de brecha, lo que sirve para amplificar la corriente evocada por potasio (11). La red celular de glioma se integra estructural y eléctricamente en los circuitos neuronales. La interrupción de la comunicación sináptica neurona-glioma o el acoplamiento de unión gap perjudica el crecimiento del glioma en modelos preclínicos (11), lo que sugiere posibles objetivos terapéuticos.

Por lo tanto, el glioma es un tejido eléctricamente activo en el que las sinapsis neuronómica a glioma y el acoplamiento de unión de glioma a glioma promueven despolarizaciones de membrana sincrónicas y los consiguientes transitorios de calcio a través de redes de células cancerosas (11, 12). El hecho de que las células de glioma exhiban al menos dos mecanismos distintos de despolarización de la membrana sugiere un papel importante para el crecimiento tumoral que recuerda las funciones que desempeñan los cambios de voltaje de la membrana en el desarrollo neurológico. En el cerebro en desarrollo, la despolarización de la membrana celular precursora neural influye en la proliferación, diferenciación o supervivencia celular a través de mecanismos regulados por voltaje incompletamente entendidos. Los transitorios de calcio inducidos por la despolarización ocurren en poblaciones de células madre neurales en el cerebro prenatal durante la corticogénesis y la especificación del destino de las células de las neuronas corticales está regulada por el potencial de membrana. La importancia de la señalización eléctrica regulada con precisión durante el desarrollo del cerebro se ve subrayada por las observaciones de que las mutaciones en el canal iónico dependiente de voltaje o en los genes receptores de neurotransmisores cuya expresión se enriquece durante el desarrollo cerebral prenatal dan como resultado un sorprendente mal desarrollo cortical (13). Para probar las consecuencias funcionales de la despolarización de membrana en glioma, las células de glioma derivadas del paciente se diseñaron para expresar el canal catiónico sensible a la luz azul ChR2 y los xenoinjertos corticales se despolarizaron optogenéticamente. Como se predijo, la despolarización de la membrana del glioma promueve robustamente la proliferación celular maligna (11). Los eventos intracelulares desencadenados por cambios en el potencial de membrana que regulan la proliferación de glioma aún no se han determinado y representan un área de intensa investigación.

Como la actividad neuronal glutamatérgica promueve la progresión del glioma, tanto a través de factores de crecimiento secretados como a través de la señalización eléctrica, no es sorprendente que los gliomas promuevan activamente la excitabilidad neuronal. Las células de glioma aumentan la excitabilidad neuronal (11, 14-18) a través de numerosos mecanismos, incluida la secreción no sináptica de glutamato a través de intercambiadores de glutamato-cisteína (14), la pérdida asociada al glioma de interneuronas inhibitorias (18), alteraciones asociadas al glioma en la respuesta de las neuronas glutamatérgicas al neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA; ref. 18) y la secreción de glioma de factores sinaptogénicos (16) como el glipican-3 ( 17). El aumento de las sinapsis neuronales y el consiguiente aumento de la excitabilidad neuronal parecen ser impulsados por una subpoblación distinta de células de glioma (16). Fascinantemente, diferentes variantes de mutaciones en el mismo oncogén (PI3CA) regulan diferencialmente la liberación de proteínas sinaptogénicas, lo que sugiere una regulación selectiva de esta subpoblación celular maligna (17). El aumento de la actividad neuronal glutamatérgica que resulta de la hiperexcitabilidad neuronal inducida por glioma promueve el crecimiento del glioma y contribuye a las convulsiones asociadas al glioma. Queda por determinar si la sinaptogénesis inducida por glioma se extiende más allá de la excitabilidad neuronal para causar una remodelación significativa del circuito neuronal. Además, cómo tal remodelación putativa puede contribuir a la disfunción neurológica en pacientes con tumores cerebrales también requiere exploración.

Dados los efectos heterogéneos de la señalización eléctrica y mediada por neurotransmisores en poblaciones de células precursoras neurales, ya sea promoviendo la diferenciación o la proliferación dependiendo de la identidad y el estado celular, el efecto de la actividad neuronal no se puede predecir y debe determinarse empíricamente para cada cáncer cerebral y cada tipo neuronal. La mayoría del trabajo hasta la fecha se ha centrado en los efectos de las neuronas glutamatérgicas en los gliomas. Los efectos de diversos subtipos neuronales en la progresión del glioma están emergiendo. En el glioblastoma en adultos, la señalización dopaminérgica parece promover la progresión tumoral (19), mientras que la señalización GABAérgica puede inhibir el crecimiento del glioblastoma en adultos (20). Los efectos de otros tipos de neuronas (por ejemplo, serotoninérgicas, colinérgicas, etc.) y las respuestas potencialmente heterogéneas de distintos subtipos de glioma a diversas señales neuronales requieren estudios futuros. Además, el efecto de la actividad neuronal en otros cánceres cerebrales primarios, como los que surgen de las células precursoras de linaje neuronal como el meduloblastoma, aún no se ha demostrado.

Un papel para la regulación neuronal en los cánceres cerebrales secundarios está empezando a salir a la luz. Las células de cáncer de mama metastásico al cerebro aumentan la expresión del subtipo NMDA del receptor de glutamato y extienden un proceso celular maligno alrededor de las sinapsis glutamatérgicas, al igual que el proceso perisináptico extendido por los astrocitos normales. En esta posición perisináptica, el glutamato liberado en la sinapsis neuronal estimula los receptores NMDA en la célula perisináptica del cáncer de mama, y esto impulsa la progresión de la metástasis cerebral del cáncer de mama (21). El trabajo futuro aclarará si otros tipos de cáncer metastásico participan en estructuras sinápticas o perisinápticas en el cerebro.

Queda mucho por aprender, y se necesita urgentemente la colaboración entre los biólogos del cáncer y los neurocientíficos. Los mecanismos de ensamblaje del circuito celular neuronal-maligno deben definirse primero si esperamos interrumpir terapéuticamente esta integración del cáncer cerebral en los circuitos neuronales funcionales. Los roles que los astrocitos, la microglía, los endotelios y otras células cerebrales estromales pueden desempeñar en el ensamblaje de circuitos malignos, cómo evolucionan la dinámica de circuitos neuronómicos malignos en el transcurso de un cáncer y los supuestos mecanismos y consecuencias de la "plasticidad" sináptica maligna requieren exploración. Es necesario identificar los canales iónicos relevantes, los receptores de neurotransmisores y los componentes de señalización aguas abajo que median la electrofisiología del cáncer cerebral y priorizar los objetivos terapéuticos. A medida que la neurociencia de los cánceres cerebrales sale a la luz, las terapias dirigidas a objetivos neurofisiológicos pueden resultar complementarias a las terapias citotóxicas más tradicionales y pueden mejorar los resultados para aquellos que sufren de estos cánceres cerebrales actualmente intratables.

Influencias neuroendocrinas en la progresión del cáncer - ScienceDirect

Influencias neuroendocrinas en la progresión del cáncer

Durante la última década, nuevos estudios han seguido arrojando luz sobre el papel de la regulación neuroendocrina de las vías fisiológicas y biológicas posteriores relevantes para el crecimiento y la progresión del cáncer. Más específicamente, nuestro conocimiento de los efectos del sistema nervioso simpático (SNS) en la biología del cáncer se ha ampliado enormemente con nuevos datos que demuestran cómo la respuesta inmune celular, los procesos inflamatorios, la angiogénesis asociada al tumor y la invasión y supervivencia de las células tumorales convergen para promover el crecimiento tumoral. Esta revisión resumirá estos estudios, al tiempo que sintetizará la investigación clínica, celular y molecular que ha continuado desenterrando los eventos biológicos que median la interacción entre los procesos relacionados con el SNS y la progresión del cáncer.

El papel de los factores neuroendocrinos en la iniciación del cáncer sigue siendo poco conocido y preparado para una mayor investigación. 

Los mediadores del estrés neuroendocrino pueden modular la clave celular y Procesos moleculares que conducen a la progresión del cáncer. 

Las intervenciones psicosociales y los enfoques farmacológicos son prometedores como terapia adyuvante potencial para los pacientes con cáncer.

Introducción

Durante mucho tiempo se ha pensado que los factores bioconductuales, como el estrés crónico, afectan muchos procesos de salud, incluido el cáncer (Antoni et al., 2006). Para comprender mejor los efectos del estrés crónico en las enfermedades humanas, es imperativo estudiar los mecanismos biológicos subyacentes a este proceso. La última década ha producido una cantidad sustancial de nuevos trabajos que han arrojado luz sobre el papel de la regulación neuroendocrina de las vías fisiológicas en el crecimiento y la progresión del cáncer. Si bien existe una creciente evidencia que sugiere que los mediadores del estrés neuroendocrino pueden mejorar la progresión del cáncer, los datos clínicos han permanecido en gran medida inconsistentes en su apoyo a una relación entre los factores de riesgo conductuales y el inicio del cáncer. Aquí, resumimos el conocimiento actual sobre las posibles influencias de las respuestas neuroendocrinas inducidas por el estrés en los procesos celulares y moleculares clave que conducen a la progresión del cáncer y destacamos los avances recientes en este campo (Fig. 1 y Tabla 1).

Fragmentos de sección

Respuesta al estrés

La respuesta al estrés es un proceso complejo que está mediado en gran medida por el sistema nervioso simpático (SNS) y el eje hipotalámico hipofisario suprarrenal (HPA) (Glaser y Kiecolt-Glaser, 2005). Una vez que se activan estos compartimentos, las catecolaminas y los glucocorticoides se liberan en el torrente sanguíneo o directamente por las neuronas en varios órganos. La epinefrina (Epi) y la norepinefrina (NE) actúan como hormonas y neurotransmisores que son capaces de controlar las respuestas fisiológicas mientras median la

Efecto del estrés crónico en modelos animales de enfermedad

Los modelos animales de enfermedades humanas son una herramienta poderosa en nuestro esfuerzo por comprender y estudiar los mecanismos por los cuales los factores bioconductuales pueden promover el crecimiento tumoral y la metástasis. Se han utilizado varios enfoques para modelar la enfermedad (Frese y Tuveson, 2007). Por ejemplo, en modelos de tumores ortotópicos, las células cancerosas humanas se implantan en el órgano de origen donde crecen y eventualmente se diseminan. Además, los tumores pueden generarse por la exposición a carcinógenos que conducen a una enfermedad específica del sitio o 

Estrés crónico e iniciación del cáncer

Varios estudios han informado que no existe una relación entre los eventos estresantes (Duijts et al., 2003) o la personalidad (Bleiker et al., 2008) y la incidencia de cáncer, mientras que otros informes parecen sugerir que los factores estresantes graves de la vida podrían inducir el desarrollo del cáncer (Lillberg et al., 2003, Price et al., 2001). Curiosamente, se ha observado que las infecciones virales son cofactores importantes en la etapa de inicio de varios cánceres humanos. Un elemento central de este proceso es el hecho de que todos los principales seres humanos

Efectos del estrés crónico en la cascada metastásica

La mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer son causadas por metástasis resistentes a los regímenes de tratamiento actuales. La metástasis es un proceso secuencial en el que una célula cancerosa tiene que superar y completar múltiples pasos para colonizar tejidos distantes. Para que los tumores crezcan más allá de 1 mm, tiene que ocurrir el reclutamiento de nuevos vasos sanguíneos (Fidler, 2003). Esta nueva vasculatura es necesaria para entregar los nutrientes necesarios para apoyar un mayor crecimiento y para proporcionar una ruta para la diseminación de las células tumorales a distancia.

Inmunidad relacionada con el cáncer

Los glucocorticoides y las catecolaminas tienen un profundo efecto sobre la respuesta inmune. En el contexto del estrés crónico, la liberación alterada de glucocorticoides y catecolaminas dará lugar a la supresión del sistema inmunológico, permitiendo que las células tumorales eviten la eliminación (como se revisó en Antoni et al., 2006). Más específicamente, se ha demostrado que la función de las células asesinas naturales se ve comprometida en animales portadores de tumores y pacientes con cáncer que se sometieron a cirugía. (Ben-Eliyahu et al., 1999, Pollock et al.,

Estudios clínicos

Los estudios en humanos que investigan los efectos de las influencias bioconductuales en el cáncer se han centrado en dos estrategias distintas: intervenciones psicosociales y enfoques farmacológicos. Aunque hay datos prometedores que relacionan las intervenciones psicosociales con la supervivencia (Andersen et al., 2010, Andersen et al., 2008), se necesita trabajo adicional para comprender la eficacia de tales intervenciones y los mecanismos fisiológicos que median tales resultados. Estos datos se discuten con más detalle en otro

Resumen

En resumen, existe evidencia sólida y creciente que sugiere que los estados bioconductuales alterados pueden promover el crecimiento y la progresión del tumor, mientras que los datos que respaldan su papel en el inicio del cáncer siguen siendo débiles. En este sentido, estudios como un informe reciente que indica que el estrés crónico, a través de la señalización mediada por ADRB2, conduce a la acumulación de daño en el ADN en líneas celulares murinas y humanas (Hara et al., 2011) sugieren que las nuevas estrategias de investigación pueden arrojar luz sobre la cuestión de si y/o

Conectando un tumor al medio ambiente: Ingenta Connect

Conectando un tumor con el medio ambiente

Las células tumorales no solo son susceptibles a las señales del medio ambiente, sino que también liberan sustancias señal. Es bien sabido que las células tumorales secretan factores angiogénicos, principalmente el factor de crecimiento endotelial vascular, que inician la vascularización del tumor para su nutrición. Este proceso se ha denominado neoangiogénesis. Además de esto, recientemente se han descubierto otros dos procesos que facilitan la interacción del tumor con el sistema linfático y el sistema nervioso, llamados linfangiogénesis y neoneurogénesis. Estos tres "genes" tienen una regulación afín, en parte común, y promueven conjuntamente el desarrollo de metástasis. La neoangiogénesis y la linfangiogénesis proporcionan las estructuras para las dos vías de diseminación de las células tumorales, es decir, hematógenas o linfáticas. La neoneurogénesis logra la inervación del tumor mediante el crecimiento interno de terminaciones nerviosas en el tumor y, alternativa o adicionalmente, mediante la protección de las células nerviosas existentes contra la destrucción. Estas células nerviosas que inervan el tumor pueden liberar neurotransmisores que son señales proliferativas o promigratorias para las células tumorales. Además, las fibras nerviosas también se utilizan como rutas para la diseminación de las células tumorales, lo que se conoce como invasión perineural.

Regulación del sistema nervioso del genoma del cáncer - ScienceDirect

Regulación del sistema nervioso del genoma del cáncer

Los análisis basados en la genómica han proporcionado una visión profunda de la biología básica del cáncer y ahora están aclarando las vías moleculares por las cuales los factores psicológicos y sociales pueden regular la expresión génica de las células tumorales y la evolución del genoma. Esta revisión resume la investigación básica y clínica sobre la regulación neural y endocrina del genoma del cáncer y sus interacciones con el microambiente tumoral circundante, incluidos los tipos específicos de genes sujetos a regulación neural y endocrina, el vías de transducción de señales que median tales efectos, y enfoques terapéuticos que podrían implementarse para mitigar su impacto. Señalización beta-adrenérgica de la Se ha descubierto que el sistema nervioso simpático regula al alza una amplia gama de genes que contribuyen a la progresión tumoral y la metástasis, mientras que los genes regulados por glucocorticoides pueden inhibir Reparación del ADN y promover la supervivencia de las células cancerosas y la resistencia a la quimioterapia. Las relaciones entre los factores de riesgo socioambientales, la señalización neural y endocrina al microambiente tumoral y las respuestas transcripcionales de las células cancerosas y las células estromales circundantes están proporcionando nuevos conocimientos mecanicistas sobre la epidemiología social del cáncer, nuevos enfoques terapéuticos para proteger la salud de los pacientes con cáncer y nuevos biomarcadores moleculares para evaluar el impacto de las intervenciones conductuales y farmacológicas.

La genómica ha revolucionado nuestra comprensión básica del cáncer, y ahora está aclarando cómo los factores psicosociales pueden regular la expresión génica en las células cancerosas.

Papel del sistema nervioso parasimpático en el inicio y la progresión del cáncer | SpringerLink

Papel del sistema nervioso parasimpático en el inicio y la progresión del cáncer

El sistema nervioso juega un papel importante en el inicio y la progresión del cáncer. Las evidencias acumuladas muestran claramente que el sistema nervioso simpático ejerce efectos estimulantes sobre la carcinogénesis y el crecimiento del cáncer. Sin embargo, el papel del sistema nervioso parasimpático en el cáncer ha sido mucho menos dilucidado. Mientras que los estudios retrospectivos en pacientes vagotomizados y los experimentos que emplean animales vagotomizados indican que el sistema nervioso parasimpático tiene un efecto inhibitorio sobre el cáncer, los estudios clínicos en pacientes con cáncer de próstata indican que tiene efectos estimulantes. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo es una evaluación crítica de los datos disponibles relacionados con el papel del sistema nervioso parasimpático en el cáncer

Función supresora de tumores en el sistema nervioso | Nature Reviews Cáncer

Función supresora de tumores en el sistema nervioso

Los genes supresores de tumores probablemente evolucionaron para realizar funciones específicas relacionadas con el desarrollo y la homeostasis en lugar de prevenir el cáncer. Por lo tanto, la pérdida de la función supresora de tumores contribuye al cáncer en algunos contextos, pero conduce a estados fisiopatológicos que son distintos del cáncer en otros contextos.

El sistema nervioso proporciona varios ejemplos de los efectos diferenciales de la pérdida de la función supresora de tumores. Esto está relacionado con el hecho de que contiene varios tipos de células diferentes, que, especialmente durante el desarrollo, reflejan una amplia gama de estados de proliferación y diferenciación.

La pérdida de la función de la proteína del retinoblastoma (RB) en el sistema nervioso causa un aumento de la proliferación en algunas situaciones y un aumento de la apoptosis en otras. La deficiencia de RB también influye en la diferenciación en poblaciones celulares específicas. Esta actividad dependiente del contexto probablemente contribuye al espectro limitado de tumores que se observa en familias con mutaciones de RB de la línea germinal.

El supresor tumoral PTEN está implicado en el control del crecimiento, y otro, ATM, tiene un papel clave en la respuesta al daño del ADN. Sin embargo, las mutaciones de estos genes no necesariamente resultan en tumorigénesis en el sistema nervioso, y en su lugar pueden conducir a neuropatologías distintas.

El resultado de la interrupción de las vías de señalización supresoras de tumores está fuertemente influenciado por la etapa de desarrollo y el tipo de célula en la que se produce una mutación. Los resultados pueden ser tan variados como los cambios en el tamaño celular versus el número de células, por ejemplo, debido a la mutación de PTEN, y la muerte celular versus tumorigénesis, debido a la mutación de ATM y otros componentes de las vías de respuesta al daño del ADN.

La pérdida de la función supresora de tumores puede causar defectos en las células circundantes que son secundarios a las anomalías autónomas de las células mutantes, como defectos en la función de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1). La interacción entre las células mutantes y su entorno contribuye al cáncer y a otros estados patológicos en el sistema nervioso.

Comprender la función supresora de tumores en diferentes entornos es crucial para comprender las funciones complejas y multifuncionales de estas proteínas reguladoras clave, cómo su pérdida de función contribuye al cáncer y cómo las señales aberrantes en las células cancerosas podrían modularse para dar lugar a resultados distintos del cáncer.

Los supresores tumorales previenen el cáncer regulando procesos como la proliferación celular y la supervivencia. Sin embargo, sus funciones son diversas y, a menudo, están relacionadas con el tipo de célula y el contexto del tejido. Las mutaciones de los genes supresores de tumores dan lugar a resultados únicos en el sistema nervioso que contrastan con sus funciones en otros órganos. Esto está estrechamente relacionado con los tipos de células en las que se producen las mutaciones y la etapa de desarrollo de los tejidos afectados. ¿Cómo puede el estudio de las funciones específicas de tejido de los supresores tumorales en el sistema nervioso ayudarnos a comprender las vías de señalización que son relevantes para el cáncer y cuáles son las implicaciones terapéuticas de esto?

El papel del sistema nervioso en la etiopatogenia del cáncer - ScienceDirect

Papel del sistema nervioso en la etiopatogenia del cáncer

Ha habido varios informes sobre la inervación del tejido tumoral, el efecto de los neurotransmisores en el crecimiento tumoral, el desarrollo de metástasis y el efecto de la actividad alterada del sistema nervioso en la proliferación de células tumorales. En esta visión personal, resumimos los hallazgos recientes relacionados con las interacciones entre el sistema nervioso y las células tumorales y sugerimos una mayor investigación sobre el papel del sistema nervioso en la etiopatogenia del cáncer. Los datos que muestran la transmisión de señales entre el cerebro y el tejido tumoral crean una visión compleja del sistema nervioso en la etiopatogenia del cáncer. Esta visión neurobiológica de la etiopatogenia del cáncer sugiere que las vías humorales y nerviosas transmiten señales de las células tumorales al cerebro, y que el cerebro podría modular el sistema neuroendocrino-inmune para regular el crecimiento tumoral en los tejidos periféricos.

Interacciones tumorales con factores solubles y el sistema nervioso | SpringerLink

Interacciones tumorales con factores solubles y el sistema nervioso

En la era genómica de la investigación del cáncer, el desarrollo de metástasis se ha atribuido a mutaciones en el tumor que permiten que las células migren. Sin embargo, los análisis genéticos revelaron que los tumores primarios y las metástasis eran en algunos casos genéticamente idénticos y se planteó la cuestión de si la formación de metástasis podría ser una característica inherente de ciertas células tumorales. En contradicción con este punto de vista, la última década de investigación del cáncer ha sacado a la luz que la migración de células tumorales, similar a la migración de leucocitos y fibroblastos, es un proceso altamente regulado. El sistema nervioso juega un papel importante en esta regulación, al menos en dos aspectos: en primer lugar, se sabe que los neurotransmisores regulan la actividad migratoria de las células tumorales, y en segundo lugar, las fibras nerviosas se utilizan como rutas para la invasión perineural. También resumimos aquí los conocimientos actuales sobre la inervación de tumores. Tal proceso podría establecer una sinapsis neuro-neoplásica, con la estrecha interacción de las células tumorales y las células nerviosas que apoyan la formación de metástasis.

Large-Scale Molecular Comparison of Human Schwann Cells to Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cell Lines and Tissues | Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)

Comparación molecular a gran escala de células de Schwann humanas con líneas celulares y tejidos tumorales malignos de la vaina nerviosa periférica

Los tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos (MPNST) son sarcomas de tejido blando altamente invasivos que surgen dentro del nervio periférico y con frecuencia hacen metástasis. Para identificar eventos moleculares que contribuyen a la transformación maligna en el nervio periférico, comparamos ocho líneas celulares derivadas de MPNST y siete muestras de células de Schwann humanas normales. Encontramos que las líneas MPNST son heterogéneas en sus tasas de crecimiento in vitro y exhiben diversas alteraciones en la expresión de las proteínas pRb, p53, p14Arf yp16 INK4a. Todas las líneas celulares MPNST expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico y carecen de proteína S100β. El perfil global de expresión génica utilizando microarrays de oligonucleótidos de Affymetrix identificó una firma molecular de 159 genes que distingue las líneas celulares MPNST de las células normales de Schwann, que se validó en datos de microarrays de Affymetrix generados a partir de 45 MPNST primarios. La expresión de los marcadores de diferenciación de células de Schwann (SOX10, CNP, PMP22 y NGFR) se redujo a la baja en los MPNST, mientras que los marcadores de células madre de la cresta neural, SOX9 y TWIST1 , se sobreexpresaron en MPNST. Estudios previos han implicado a TWIST1 en la inhibición de la apoptosis, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis. La reducción de la expresión de TWIST1 en células MPNST utilizando ARN interferente pequeño no afectó la apoptosis o la quimiorresistencia, pero inhibió la quimiotaxis celular. Nuestros resultados destacan el uso del perfil de expresión génica en la identificación de genes y vías moleculares que son biomarcadores potenciales y / o objetivos terapéuticos para el tratamiento de MPNST y apoyan el uso de las líneas celulares MPNST como una herramienta analítica primaria. (Cancer Res 2006; 66(5): 2584-91).

Genetics of human malignant peripheral nerve sheath tumors | Neuro-Oncology Advances | Oxford Academic (oup.com)

Genética de tumores malignos humanos de la vaina de los nervios periféricos

Los tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos (MPNST, por sus siglas en inglés) son tumores heterogéneos y altamente agresivos sin un tratamiento ampliamente efectivo aparte de la cirugía. La arquitectura genómica de MPNST es similar a la de otros sarcomas de tejidos blandos, con una carga relativamente modesta de variantes de nucleótido único y una frecuencia elevada de alteraciones en el número de copias. Los avances recientes en estudios genómicos identificaron una participación crítica previamente no reconocida de los componentes centrales del complejo represor 2 (PRC2) SUZ12 y EED en transición a la malignidad. En particular, los cambios somáticos en NF1, CDKN2A / B y PRC2 se encuentran en la mayoría de MPNST independientemente de su etiología (por ejemplo, neurofibromatosis asociada a tipo 1 vs. esporádica vs. inducida por radiación), lo que indica que mecanismos moleculares similares afectan la patogénesis en estas neoplasias. Sin embargo, el momento y el orden específico de los cambios genéticos o epigenéticos pueden explicar el pronóstico típicamente más malo de las MPNST asociadas a NF1. Los estudios que revelan genes y vías reguladoras alteradas de manera única en neoplasias malignas son esenciales para el desarrollo de terapias tumorales dirigidas. La caracterización de los perfiles moleculares de MPNST también puede contribuir a herramientas para la detección temprana y la predicción del pronóstico o la respuesta al fármaco. Aquí revisamos los descubrimientos genéticos y sus implicaciones en la comprensión de la biología MPNST.

https://academic.oup.com/ib/article-abstract/8/3/359/5181570

Un modelo en chip para investigar la interacción entre las neuronas y las células cancerosas

La evidencia emergente sugiere que existe una amplia interacción entre las neuronas y las células cancerosas. Sin embargo, se han desarrollado pocos sistemas modelo para investigar la interacción nervio-célula cancerosa in vitro. Aquí, se desarrolla un chip compartimentado microfluídico de alto rendimiento para examinar la interacción entre las neuronas y las células cancerosas. Los haces de nervios parecen proporcionar un apoyo biofísico para las células cancerosas y guiar su migración direccional. Los cánceres que tienen altos niveles de invasión perineural en las observaciones clínicas exhiben una mayor migración a lo largo de las neuritas en el modelo en chip. El modelo on-chip permite el cribado de compuestos que inhiben la migración de células cancerosas a lo largo de neuritas in vitro. La interrupción de las neuritas, el bloqueo farmacológico de la señalización nerviosa-cáncer, atenúa eficazmente la migración de las células cancerosas a lo largo de las neuritas. Este modelo en chip proporciona una plataforma útil para investigar la interacción dinámica entre las células cancerosas y las neuronas y puede ampliar drásticamente el espacio químico en la detección de medicamentos relacionados con las neuronas para el cáncer.

JCM | | de texto completo gratuito Una perspectiva holística: los exosomas se desplazan entre los nervios y las células inmunes en el microambiente tumoral (mdpi.com)

Una perspectiva holística: los exosomas se desplazan entre los nervios y las células inmunes en el microambiente tumoral

Una de las limitaciones de la investigación del cáncer ha sido el enfoque restringido en las células tumorales y la omisión de otras células no malignas que son elementos constitutivos de esta enfermedad sistémica. La investigación actual se centra en la comunicación bidireccional entre las células tumorales y otros componentes del microambiente tumoral (TME), como las células inmunes y endoteliales, y los nervios. Un gran éxito de este enfoque bidireccional ha sido el desarrollo de la inmunoterapia. Recientemente, comenzó a surgir un panorama más complejo que involucra una comunicación multilateral entre los componentes no malignos del TME. Un buen ejemplo es la interacción entre las células inmunes y endoteliales, que condujo a la aprobación de la terapia con factor de crecimiento endotelial antivascular combinada con inhibidores de puntos de control inmunitario y quimioterapia clásica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Por lo tanto, un enfoque de cambio de paradigma es caracterizar la diafonía entre diferentes componentes no malignos del TME y comprender su papel en la tumorigénesis. En esta perspectiva, discutimos la interacción entre los nervios y las células inmunes dentro del TME. En particular, nos centramos en los exosomas y microARN como un canal de comunicación sistémico, rápido y dinámico entre las células tumorales, los nervios y las células inmunes que contribuyen a la progresión del cáncer. Finalmente, discutimos cómo las terapias combinatorias que bloquean esta diafonía tumorigénica podrían conducir a mejores resultados para los pacientes con cáncer

Sympathetic Neurotransmitters and Tumor Angiogenesis—Link between Stress and Cancer Progression (hindawi.com)

Neurotransmisores simpáticos y angiogénesis tumoral: vínculo entre el estrés y la progresión del cáncer

Pruebas recientes apoyan la hipótesis, ya antigua, de que el estrés crónico puede influir en el crecimiento y la progresión de los tumores. Se ha demostrado que los neurotransmisores simpáticos, como las catecolaminas y los neuropéptidos, pueden afectar tanto al crecimiento de las células cancerosas como a la vascularización del tumor. Dependiendo del neurotransmisor y del tipo de tumor, estos efectos pueden ser tanto estimulantes como inhibitorios. La norepinefrina (NE) y la epinefrina (E) son potentes estimuladores de la vascularización, actuando tanto al inducir la liberación de factores angiogénicos de las células tumorales como directamente sobre las funciones de las células endoteliales (CE). Como resultado, la activación del sistema adrenérgico aumenta el crecimiento de varios tipos de tumores y se ha demostrado que media el aumento de la progresión tumoral inducido por el estrés. La dopamina (DA), por su parte, interfiere con la señalización del VEGF en las células endoteliales, bloquea sus funciones angiogénicas e inhibe el crecimiento tumoral. Otro neurotransmisor simpático correlacionado con la NE, el neuropéptido Y (NPY), estimula directamente la angiogénesis. Sin embargo, las acciones proangiogénicas del NPY pueden verse alteradas por su efecto directo sobre la proliferación y supervivencia de las células tumorales. En consecuencia, el NPY puede estimular o inhibir el crecimiento tumoral, dependiendo del tipo de tumor. Por tanto, los neurotransmisores simpáticos son potentes moduladores del crecimiento tumoral y pueden convertirse en nuevas dianas en la terapia del cáncer.

1. Introducción

El estrés es un elemento inevitable de nuestras vidas. Los eventos estresantes activan el sistema nervioso simpático y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, que conducen a la liberación de mediadores bioquímicos del estrés, como el cortisol, las catecolaminas y los neuropéptidos [1, 2]. Los niveles elevados de estos factores se utilizan como marcadores clínicos de estrés. Estos mediadores del estrés desencadenan una variedad de cambios fisiológicos destinados a mejorar el rendimiento del organismo, como el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca y la mejora de la respuesta inmune. Por lo tanto, se ha demostrado que un estrés corto y agudo ejerce varios efectos beneficiosos. Sin embargo, cuando el estrés se vuelve crónico, la exposición prolongada a los mismos mediadores del estrés, que fueron beneficiosos en el estrés agudo, a menudo desencadena procesos patológicos y contribuye al desarrollo o exacerbación de diversas enfermedades, incluido el cáncer [3].

El estrés crónico ha sido implicado en la estimulación del desarrollo y la progresión del tumor por estudios clínicos y en animales [4-6]. Inicialmente, la supresión inducida por el estrés de la respuesta inmune se sugirió como el mecanismo principal de este fenómeno [7]. A diferencia del estrés agudo, que mejora la inmunidad y se ha demostrado que aumenta la resistencia al cáncer, el estrés crónico afecta las respuestas inmunes y de esta manera facilita el crecimiento tumoral [8, 9]. Sin embargo, también hay una creciente evidencia que indica que los mediadores del estrés, como los glucocorticoides y los neurotransmisores simpáticos, pueden afectar directamente la proliferación y supervivencia de las células tumorales, así como la angiogénesis tumoral. Los efectos directos sobre las células tumorales varían significativamente entre los diferentes mediadores del estrés y los tipos de tumores [10-13]. En contraste, sus acciones sobre la vascularización tumoral involucran interacciones con factores angiogénicos comunes, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y parecen ser universales entre diferentes tipos de tumores [5, 14-16]. Por lo tanto, los mediadores del estrés y sus receptores pueden convertirse en nuevos objetivos en la terapia tumoral antiangiogénica. Esta revisión se centrará en los neurotransmisores simpáticos y sus efectos sobre la vascularización tumoral.

2. Norepinefrina y epinefrina

La norepinefrina (NE) y la epinefrina (E) pertenecen a una familia de catecolaminas y son una de las neurohormonas del estrés mejor caracterizadas. La NE se libera principalmente de los nervios simpáticos, mientras que la E se secreta principalmente de la médula suprarrenal. Como el sistema simpatico-adrenomedular es responsable de la respuesta al estrés de lucha o huida del cuerpo, los niveles circulantes de ambas catecolaminas aumentan durante el estrés [17]. NE y E activan el mismo  y  los adrenoreceptores (AR), que están ampliamente distribuidos en todos los tejidos.

Recientemente, NE y E se han implicado en el aumento inducido por el estrés del crecimiento y la progresión del tumor. En un modelo ortotópico de carcinoma de ovario, el efecto promotor del crecimiento del estrés fue imitado por un agonista -AR, isoproternol, y bloqueado por su antagonista, propranolol [5, 6]. Del mismo modo, la activación de -AR resultó en un aumento de metástasis en modelos animales de cáncer de pulmón y mama [18, 19]. En todos los modelos anteriores, los efectos promotores del crecimiento del estrés, así como la activación directa de -AR, se asociaron con un aumento significativo en la vascularización tumoral, mientras que los bloqueadores de -AR redujeron la densidad de los vasos [5, 6]. Además, los tumores derivados de animales estresados tenían niveles elevados de VEGF y otros factores angiogénicos, y las acciones promotoras del crecimiento de la activación de -AR se redujeron al bloquear la vía VEGF [5]. Por lo tanto, un aumento en la angiogénesis parece ser el principal mecanismo de los efectos promotores del crecimiento de NE y E. De hecho, en varios tipos de células cancerosas, como el cáncer de ovario, el cáncer de colon, el melanoma, el carcinoma faríngeo y el mieloma múltiple, la activación de -AR presentes en las células tumorales condujo a un aumento dramático en la síntesis y liberación de factores angiogénicos: VEGF, IL-8 e IL-6 [5, 16, 20-23]. Estos efectos fueron mediados principalmente a través de un aumento dependiente de -AR en los niveles de cAMP, lo que resultó en la activación de la proteína quinasa A (PKA) y Src [5, 22]. También se ha demostrado que la estimulación adrenérgica aumenta la secreción de metaloproteasas, MMP-2 y MMP-9, que aumentan aún más los procesos angiogénicos y metastásicos [21]. Curiosamente, la liberación inducida por catecolaminas de factores angiogénicos de las células tumorales puede mejorarse aún más por su secreción de células estromales, como los macrófagos asociados a tumores -AR positivos [24, 25].

Aunque los efectos estimulantes de NE y E en la liberación de factores angiogénicos parecen ser el mecanismo principal de sus acciones promotoras de tumores, estos neurotransmisores también pueden ejercer efectos tróficos directos sobre las células endoteliales (CE) a través de -AR. Se ha demostrado que la fenilepinefrina, un agonista no vasoconstrictor de la AR, induce la proliferación y migración de la CE, así como promueve la formación capilar. Curiosamente, estos efectos fueron potenciados por la hipoxia [26]. Dado que se sabe que la isquemia tisular estimula la liberación de NE de los nervios simpáticos [27], el efecto angiogénico directo de la NE puede mejorarse significativamente en las áreas hipóxicas de los tumores.

Hasta ahora, los resultados de estudios experimentales han confirmado que los agonistas de AR ejercen fuertes efectos estimulantes sobre el crecimiento tumoral y coinciden en que la liberación de factores angiogénicos es el principal mecanismo de estas acciones. Estos descubrimientos abren nuevas posibilidades de tratamiento con fármacos bien conocidos, como los antagonistas de los AR. Algunos datos clínicos que indican una disminución de la incidencia de cáncer de próstata entre los pacientes cardiovasculares tratados con bloqueadores corroboraron los hallazgos anteriores [28, 29]. Sin embargo, es importante recordar que el efecto proangiogénico indirecto de los agonistas de AR mediados por otros factores angiogénicos depende de la presencia de estos receptores en las células tumorales, por lo que puede ser específico del tumor. Además, las acciones angiogénicas de NE y E pueden modificarse aún más por su efecto directo sobre la proliferación e invasividad de las células tumorales, que a su vez puede diferir entre varios tumores. En muchos tipos de células cancerosas, como el colon, el ovario y la próstata, estos efectos son estimulantes [11, 12]. Sin embargo, la estimulación adrenérgica también puede inhibir la proliferación de algunas células tumorales, como se muestra en el melanoma y el neuroblastoma [30, 31]. En el cáncer de mama, por otro lado, los informes son contradictorios. Los agonistas adrenérgicos parecen aumentar la motilidad de las células cancerosas, pero al mismo tiempo inhiben su proliferación [13, 32]. De acuerdo con estos datos, otro estudio clínico no indicó ningún efecto del tratamiento con bloqueadores de β sobre el riesgo de cáncer de mama entre pacientes cardiovasculares [33, 34]. Por lo tanto, el éxito de la terapia potencial contra el cáncer dirigida a los AR dependerá del tipo de tumor, su patrón de expresión del receptor y los factores ambientales, como el estrés, que aumentan los efectos NE y E.

3. Dopamina

La dopamina (DA) no solo es un precursor de NE y E, sino que también es un neurotransmisor importante en el cerebro que actúa a través de dos tipos de receptores: D1 y D2. En la periferia, DA se sintetiza en órganos mesentéricos y se libera de las neuronas simpáticas y la médula suprarrenal [17]. Los niveles de DA se elevan durante el estrés, pero en lugar de mediar la respuesta de lucha o huida, como lo hacen NE y E, su papel implica lidiar con el estrés [35]. DA también parece tener efectos opuestos a NE y E sobre el crecimiento tumoral. Se ha demostrado que la administración de DA inhibe el crecimiento de varios tumores, como el cáncer de estómago, mama y colon [14, 36]. Consistentemente, en ratones que carecen del transportador DA, que normalmente es responsable de la absorción de este neurotransmisor, los niveles elevados de DA se asociaron con un crecimiento reducido del carcinoma de pulmón de Lewis [37]. En el cáncer gástrico, los niveles endógenos de DA fueron significativamente más bajos que los del tejido sano circundante, lo que indica que el neurotransmisor actúa como un supresor tumoral endógeno que debe inactivarse para permitir la progresión tumoral [36].

El mecanismo principal de estas acciones inhibidoras del crecimiento de la DA implica su efecto antiangiogénico directo sobre las CE. En todos los modelos animales, el tratamiento con DA condujo a una reducción significativa de la vascularización tumoral [14, 36, 37]. También se ha demostrado que DA bloquea la proliferación, migración y permeabilidad vascular de la CE inducida por VEGF. Otros estudios revelaron que DA, actuando a través de sus receptores D2, mejora la endocitosis de VEGF-R2 y disminuye su expresión en la membrana. Esta actividad de DA interfiere con la señalización de VEGF al reducir la fosforilación inducida por VEGF de su VEGF-R2 y prevenir la activación de quinasas aguas abajo: FAK y p42/44 MAPK [38, 39].

Además de su efecto sobre las CE maduras, también se ha demostrado que la DA bloquea la señalización del VEGF en las células progenitoras endoteliales (EPC). Como consecuencia, DA no solo inhibe las funciones tróficas del VEGF en estas células, sino que también bloquea su reclutamiento de la médula ósea. Se ha demostrado que los niveles de DA disminuyen en la médula ósea de ratones portadores de tumores, lo que facilita la movilización de EPC [40]. Dado que los datos recientes apoyan firmemente un papel de las EPC en la vascularización tumoral, el efecto DA sobre la función de EPC puede contribuir significativamente a su efecto inhibidor del crecimiento.

No se ha caracterizado el papel de la DA en los cambios inducidos por el estrés en el crecimiento y la progresión del tumor. Parece que la DA es un factor inhibitorio endógeno que requiere inactivación para el crecimiento tumoral, en lugar de la activación simpática. Sin embargo, a diferencia de NE y E que actúan sobre tumores específicos, los efectos de DA parecen ser más universales, influyendo en varios tipos de tumores, a través de sus acciones directas sobre CE y EPC. Por lo tanto, los agonistas del receptor DA pueden convertirse en fármacos antiangiogénicos atractivos en la terapia del cáncer.

4. Neuropéptido Y

El neuropéptido Y (NPY) es un péptido de 36 aminoácidos coliberado con NE de los nervios simpáticos. Las acciones del péptido están mediadas por múltiples receptores designados Y1-Y5 [41]. NPY es conocido principalmente debido a su efecto ansiolítico en el cerebro y la regulación central de la ingesta de alimentos. En la periferia, NPY inhibe la liberación de NE después de la estimulación simpática y actúa como vasoconstrictor [41]. También hay un número creciente de evidencias de que NPY es un factor de crecimiento para una variedad de células. Se ha demostrado que el péptido estimula la proliferación de células del músculo liso vascular y precursores neuronales, mientras que el efecto trófico de NPY en los CE reveló sus propiedades angiogénicas [42-47].

El principal mecanismo de angiogénesis inducida por NPY implica su efecto directo sobre las CE. El péptido estimula la proliferación y migración de CE y promueve la formación de tubos capilares, mientras que in vivo, el NPY endógeno facilita la vascularización de los tejidos isquémicos [43, 46, 47]. Estas acciones dependen de la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y, parcialmente, de la vía VEGF [46]. Las actividades angiogénicas de NPY están mediadas principalmente por sus Y2R, ya que la angiogénesis inducida por NPY está gravemente afectada en ratones Y2R [48, 49].

Debido a sus propiedades angiogénicas, NPY se ha implicado en diversas condiciones patológicas asociadas con una desregulación de la vascularización tisular, como la retinopatía, la cicatrización de heridas, la aterosclerosis y la obesidad [48, 50-52]. Recientemente, también se ha demostrado su papel en la angiogénesis tumoral. En las neoplasias malignas que se originan en tejidos neuroendocrinos, como el neuroblastoma y el sarcoma de Ewing, el NPY liberado de las células tumorales parece ser un factor esencial involucrado en su vascularización. Los antagonistas de los receptores NPY bloquearon el efecto tanto del neuroblastoma como de los medios condicionados por sarcoma de Ewing sobre la proliferación de la CE. En consecuencia, el tratamiento con NPY exógeno aumentó significativamente la vascularización de los xenoinjertos subcutáneos derivados de ambos tipos de células tumorales [10].

Como en el caso de NE y E, las acciones estimulantes del crecimiento relacionadas con la angiogénesis de NPY se modifican aún más por su efecto directo sobre el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. Por ejemplo, en el neuroblastoma, el péptido estimula la proliferación de células tumorales a través de los mismos Y2R angiogénicos, lo que aumenta aún más el crecimiento de los xenoinjertos de neuroblastoma. En contraste, en el sarcoma de Ewing, NPY induce la apoptosis de células tumorales a través de Y1 e Y5R. Como resultado, el NPY exógeno inhibe el crecimiento de xenoinjertos de sarcoma de Ewing in vivo, a pesar del aumento de su vascularización [10].

Aunque los tumores neuroendocrinos, que sintetizan y liberan NPY endógeno, parecen ser los más susceptibles a la regulación del crecimiento tumoral por este péptido, el NPY y sus receptores también se han implicado en tipos de tumores no neuronales. Por ejemplo, se ha demostrado que el péptido YY (PYY), que pertenece a la misma familia de péptidos y actúa a través de los mismos receptores que NPY, inhibe la proliferación de células de cáncer de mama y próstata a través de Y4Rs y células de cáncer de páncreas a través de Y2Rs [53-56]. Por lo tanto, estos efectos directos sobre la proliferación y supervivencia de las células tumorales son un aspecto importante de las acciones de NPY en los tumores y, a menudo, son lo suficientemente potentes como para superar su efecto promotor del crecimiento mediado por la angiogénesis.

Hasta ahora, la mayoría de los estudios que abordan el papel del estrés en la promoción del crecimiento del cáncer se centran en los mediadores del estrés más conocidos: catecolaminas y glucocorticoides. No hay estudios que relacionen directamente la NPY con el crecimiento y la progresión tumoral inducidos por el estrés. Sin embargo, los niveles sistémicos de NPY también están regulados al alza durante el estrés, particularmente aquellos de naturaleza intensiva y prolongada. Además, NPY es más estable que NE y glucocorticoides. Por lo tanto, una vez estimulados, los niveles elevados de NPY persisten durante un período de tiempo más largo [57]. El papel fisiológico de NPY es ayudar a lidiar con el estrés debido a sus efectos ansiolíticos centrales [58, 59]. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles circulantes periféricos elevados de NPY inducidos por el estrés crónico intensivo pueden provocar efectos nocivos significativos, como una mayor aterosclerosis y obesidad inducida por la dieta, las cuales son enfermedades asociadas con el crecimiento intensivo de tejidos y la angiogénesis regulada al alza [52, 60]. Por lo tanto, mientras que los altos niveles de NPY en el cerebro mejoran el afrontamiento del estrés, los niveles crónicamente elevados del péptido en la circulación pueden provocar una variedad de efectos secundarios. Queda por investigar si el crecimiento tumoral mejorado es uno de ellos.

5. Resumen

Como se resumió anteriormente, los descubrimientos de los últimos años proporcionaron un cuerpo significativo de evidencia que confirma un papel importante de los neurotransmisores simpáticos y, en consecuencia, el estrés crónico en la regulación de la vascularización tumoral (Figura 1). Esta investigación abre nuevas vías para desarrollar nuevas terapias, así como para usar fármacos ya existentes y bien caracterizados, como bloqueadores y agonistas del receptor DA, en nuevos entornos clínicos. Esto parece ser particularmente importante, ya que el diagnóstico de cáncer per se suele ser un evento estresante para el paciente. Sin embargo, se debe considerar cuidadosamente otras acciones de los mediadores del estrés, como los efectos específicos del cáncer en las propias células tumorales, así como los cambios en el sistema inmunológico, que pueden afectar indirectamente el desarrollo y la progresión del tumor. Finalmente, dado que los patrones de activación neurohormonal varían con los diferentes tipos de estrés [17], la exposición del tumor a mediadores de estrés particulares también variaría. Por lo tanto, el valor terapéutico potencial de modificar vías de estrés particulares puede depender de una variedad de factores.

La activación de las neuronas simpáticas resulta en la liberación de varios neurotransmisores: catecolaminas y neuropéptidos. La norepinefrina (NE) y la epinefrina (E), pertenecientes a una familia de catecolaminas, activan sus β-adrenoreceptores (AR) expresados en las células tumorales y estimulan la liberación de factores angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las interleucinas. Además, NE / E puede inducir directamente la proliferación y migración de células endoteliales (EC) a través de su α-AR. Ambos procesos conducen a un aumento de la vascularización tumoral. La estimulación adrenérgica también puede afectar la proliferación, la supervivencia y la invasividad de las células cancerosas. Este efecto puede ser estimulante o inhibitorio, dependiendo del tipo de tumor. Sin embargo, las acciones proangiogénicas de NE/E prevalecen sobre su efecto directo sobre las células tumorales. En consecuencia, la activación adrenérgica conduce a un aumento en el crecimiento tumoral en la mayoría de los tipos de tumores investigados. Otra catecolamina, la dopamina (DA), actúa sobre sus receptores D2 presentes en la EC e interfiere con la señalización del VEGF. Como resultado, la dopamina reduce la vascularización tumoral e inhibe el crecimiento tumoral. El neuropéptido Y (NPY), coliberado con NE de los nervios simpáticos, estimula directamente la proliferación y migración de EC a través de sus Y2Rs y aumenta la vascularización tumoral. Sin embargo, NPY también puede alterar significativamente la proliferación y supervivencia de las células tumorales. Estas acciones directas de NPY en las células tumorales son lo suficientemente potentes como para superar sus actividades angiogénicas. En consecuencia, el efecto neto de NPY varía en diferentes tipos de tumores.