EL ESTRÉS, fuente de cáncer (addendum a Sistema Nervioso y Cáncer):

 

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/496617

Antecedentes:  Para determinar si las elevaciones de la noradrenalina plasmática ( NE ) en la depresión mayor representan una mayor actividad del sistema nervioso simpático ( SNS ) y evaluar los efectos del clorhidrato de desipramina en la función simpática.

Métodos: La actividad de SNS se evaluó en pacientes deprimidos y los controles mediante una técnica cinética de NE de plasma con dilución isotópica utilizando modelos matemáticos y análisis compartimental. Este enfoque proporcionó estimaciones de la tasa de aparición de NE en un compartimento extravascular, que es el sitio de la liberación de NE endógeno de los nervios SNS, la tasa correspondiente de aparición de NE en el plasma, y la tasa de eliminación de NE del plasma.

Resultados: La aparición de noradrenalina en los compartimentos extravasculares y vasculares fue significativamente elevada en 17 pacientes deprimidos en comparación con la de 36 controles. La tasa de eliminación de NE del plasma fue similar en ambos grupos. Esto es compatible con el aumento de la actividad de SNS en la depresión mayor. La desipramina, administrada durante 2 días, redujo significativamente la concentración de NE en el plasma de los pacientes y los controles al suprimir notablemente las tasas de aparición de NE extravascular y vascular, compatible con una reducción a corto plazo en la actividad de SNS. La desipramina prolongó la tasa de eliminación de NE del plasma, de acuerdo con un bloqueo de la recaptación de NE en los terminales nerviosos de SNS. La supresión inicial de la actividad de SNS por desipramina se revirtió mediante el tratamiento a largo plazo ( 28 días ) de los pacientes,con tasas de apariencia NE extravasculares y vasculares que vuelven a niveles aproximadamente basales. Un aumento asociado en las concentraciones plasmáticas de NE en comparación con la línea de base fue atribuible a una reducción progresiva en el aclaramiento de NE en plasma.

Conclusión: La actividad simpática del sistema nervioso es elevada en la depresión mayor y es suprimida por la administración de desipramina a corto plazo. La demostración de la reactivación del SNS que ocurre con el tratamiento prolongado con desipramina es compatible con la teoría de que el tratamiento a largo plazo desensibiliza el SNC α2-receptores adrenérgicos (adrenalina) y enfatiza el valor de examinar el curso temporal de las respuestas a los desafíos farmacológicos de los sistemas neuroendocrinos. Las elevaciones de NE en plasma informadas anteriormente durante la administración prolongada de antidepresivos tricíclicos son probablemente el resultado de una reducción en el aclaramiento de NE en plasma, no un aumento en la actividad de SNS

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23912488/

El papel de la señalización adrenérgica (adrenalina) en la biología del cáncer de mama

La señalización adrenérgica resulta de los efectos de la epinefrina y la noradrenalina de catecolaminas, en los receptores alfa y beta-adrenérgicos. En el cáncer de seno, los modelos preclínicos sugieren que esta vía puede influir en la progresión del cáncer de seno a través de 1 ) aumentando la supervivencia de las células tumorales después de la exposición a agentes quimioterapéuticos; 2 ) aumento de la proliferación celular del cáncer de seno; y 3 ) alterando el microambiente tumoral en la angiogénesis y la respuesta inflamatoria. Los datos epidemiológicos han sugerido una correlación entre los medicamentos que afectan indirectamente la vía adrenérgica y la incidencia de cáncer de seno. Además, hay evidencia retrospectiva que sugiere que el uso de bloqueadores β-adrenérgicos en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana se correlaciona con un mayor tiempo de recurrencia. Aquí revisamos la evidencia de modelos preclínicos y estudios epidemiológicos que han examinado la cuestión de si la señalización adrenérgica puede modificar la biología del cáncer de seno.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24650449/

El estrés crónico acelera el crecimiento y la invasión del cáncer de páncreas: un papel fundamental para la señalización beta-adrenérgica en el microambiente pancreático

Las células cancerosas pancreáticas interactúan íntimamente con un microambiente complejo que influye en la progresión del cáncer de páncreas. El páncreas está inervado por las fibras del sistema nervioso simpático (SNS) y las células cancerosas pancreáticas tienen receptores para neurotransmisores SNS, lo que sugiere que el cáncer de páncreas puede ser sensible a la señalización neural. Los estudios in vitro y no ortotópicos in vivo mostraron que la señalización neural modula el comportamiento de las células tumorales. Sin embargo, el efecto de la señalización de SNS sobre la progresión tumoral dentro del microambiente pancreático no se ha investigado previamente. Para abordar esto, utilizamos imágenes ópticas in vivo para rastrear de manera no invasiva el crecimiento y la difusión del cáncer de páncreas primario utilizando un modelo de ratón ortotópico que replica la interacción compleja entre las células tumorales de páncreas y su microambiente. La activación neural inducida por el estrés aumentó el crecimiento primario del tumor y la diseminación de las células tumorales al páncreas adyacente normal. Estos efectos se asociaron con una mayor expresión de genes de invasión por células tumorales y células estromales pancreáticas. La activación farmacológica de la señalización β-adrenérgica indujo efectos similares al estrés crónico, y el bloqueo farmacológico β revirtió los efectos del estrés crónico en la progresión del cáncer de páncreas. Estos hallazgos indican que la señalización neural β-adrenérgica regula la progresión del cáncer de páncreas y sugieren el bloqueo β como una estrategia novedosa para complementar las terapias existentes para el cáncer de páncreas. Estos efectos se asociaron con una mayor expresión de genes de invasión por células tumorales y células estromales pancreáticas. La activación farmacológica de la señalización β-adrenérgica indujo efectos similares al estrés crónico, y el bloqueo farmacológico β revirtió los efectos del estrés crónico en la progresión del cáncer de páncreas. Estos hallazgos indican que la señalización neural β-adrenérgica regula la progresión del cáncer de páncreas y sugieren el bloqueo β como una estrategia novedosa para complementar las terapias existentes para el cáncer de páncreas. Estos efectos se asociaron con una mayor expresión de genes de invasión por células tumorales y células estromales pancreáticas. La activación farmacológica de la señalización β-adrenérgica indujo efectos similares al estrés crónico, y el bloqueo farmacológico β revirtió los efectos del estrés crónico en la progresión del cáncer de páncreas. Estos hallazgos indican que la señalización neural β-adrenérgica regula la progresión del cáncer de páncreas y sugieren el bloqueo β como una estrategia novedosa para complementar las terapias existentes para el cáncer de páncreas. Estos hallazgos indican que la señalización neural β-adrenérgica regula la progresión del cáncer de páncreas y sugieren el bloqueo β como una estrategia novedosa para complementar las terapias existentes para el cáncer de páncreas. Estos hallazgos indican que la señalización neural β-adrenérgica regula la progresión del cáncer de páncreas y sugieren el bloqueo β como una estrategia novedosa para complementar las terapias existentes para el cáncer de páncreas.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24012659/

Sistema β-adrenérgico, un manipulador entre bastidores que regula la progresión tumoral y el objetivo farmacológico en la terapia contra el cáncer

Los adrenoceptores β están ampliamente distribuidos en varios tejidos del cuerpo. Las hormonas del estrés regulan un panel de funciones fisiológicas importantes y estados de enfermedad, incluido el cáncer. La nicotina y sus derivados podrían estimular la liberación de hormonas del estrés de las células cancerosas, lo que llevaría a la promoción del desarrollo del cáncer. Los bloqueadores β se han utilizado ampliamente para controlar la hipertensión durante décadas. Recientemente, estos agentes podrían tener implicaciones significativas en la terapia contra el cáncer a través del bloqueo de los adrenoceptores en los tejidos tumorales. En esta revisión, resumimos los avances recientes sobre la influencia de las hormonas del estrés, la nicotina y los adrenoceptores β en la proliferación de células cancerosas, la apoptosis, la invasión y la metástasis, y también la normalización de la vasculatura tumoral.Las vías de señal relevantes y el valor potencial de los bloqueadores β en el tratamiento del cáncer también se analizan en esta revisión.

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/18/5/1201/77555/Molecular-Pathways-Beta-Adrenergic-Signaling-in

Vías moleculares: señalización beta-adrenérgica en el cáncer

Se ha encontrado que la señalización beta-adrenérgica regula múltiples procesos celulares que contribuyen al inicio y la progresión del cáncer, incluida la inflamación, la angiogénesis, la apoptosis / nanoikis, la motilidad celular y el tráfico, activación de virus asociados con tumores, reparación de daños en el ADN, respuesta inmune celular y transición mesenquimal epitelial –. En varios modelos experimentales de cáncer, La activación del sistema nervioso simpático promueve la metástasis de los tumores epiteliales sólidos y la diseminación de neoplasias hematopoyéticas a través de la activación mediada por β-adrenoreceptor – de la proteína quinasa A y la proteína de intercambio activada por la adenil ciclasa caminos de señalización. Dentro del microambiente tumoral,Los receptores β-adrenérgicos en las células tumorales y estromales se activan mediante catecolaminas a partir de fibras nerviosas simpáticas locales ( noradrenalina ) y sangre circulante ( epinefrina ). Los macrófagos asociados con tumores están emergiendo como objetivos clave de la regulación β-adrenérgica en varios contextos de cáncer. La regulación del sistema nervioso simpático de la biología celular del cáncer y el microambiente tumoral ha aclarado la base molecular de las relaciones esperadas desde hace mucho tiempo entre el estrés y la progresión del cáncer, y ahora sugiere un objetivo altamente apalancado para la intervención terapéutica. Los estudios epidemiológicos han relacionado el uso de bloqueadores β con tasas reducidas de progresión para varios tumores sólidos, y los estudios preclínicos farmacológicos y de biomarcadores están sentando las bases para la traducción del bloqueo β como un nuevo adyuvante a las estrategias terapéuticas existentes en oncología clínica. La regulación del sistema nervioso simpático de la biología celular del cáncer y el microambiente tumoral ha aclarado la base molecular de las relaciones esperadas desde hace mucho tiempo entre el estrés y la progresión del cáncer, y ahora sugiere un objetivo altamente apalancado para la intervención terapéutica. Los estudios epidemiológicos han relacionado el uso de bloqueadores β con tasas reducidas de progresión para varios tumores sólidos, y los estudios preclínicos farmacológicos y de biomarcadores están sentando las bases para la traducción del bloqueo β como un nuevo adyuvante a las estrategias terapéuticas existentes en oncología clínica. La regulación del sistema nervioso simpático de la biología celular del cáncer y el microambiente tumoral ha aclarado la base molecular de las relaciones esperadas desde hace mucho tiempo entre el estrés y la progresión del cáncer, y ahora sugiere un objetivo altamente apalancado para la intervención terapéutica. Los estudios epidemiológicos han relacionado el uso de bloqueadores β con tasas reducidas de progresión para varios tumores sólidos, y los estudios preclínicos farmacológicos y de biomarcadores están sentando las bases para la traducción del bloqueo β como un nuevo adyuvante a las estrategias terapéuticas existentes en oncología clínica. Los estudios epidemiológicos han relacionado el uso de bloqueadores β con tasas reducidas de progresión para varios tumores sólidos, y los estudios preclínicos farmacológicos y de biomarcadores están sentando las bases para la traducción del bloqueo β como un nuevo adyuvante a las estrategias terapéuticas existentes en oncología clínica. Los estudios epidemiológicos han relacionado el uso de bloqueadores β con tasas reducidas de progresión para varios tumores sólidos, y los estudios preclínicos farmacológicos y de biomarcadores están sentando las bases para la traducción del bloqueo β como un nuevo adyuvante a las estrategias terapéuticas existentes en oncología clínica

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84265/

Sistema nervioso simpático Regulación de metástasis

La evidencia experimental y epidemiológica reciente sugiere que las vías sistémicas sensibles al estrés fisiológico pueden ayudar a dar forma al microambiente tumoral para promover la metástasis. Estas vías actúan a través del sistema nervioso simpático periférico para liberar neurotransmisores catecolaminérgicos que estimulan la señalización a través de receptores β-adrenérgicos en células tumorales y macrófagos asociados con tumores. Estudios experimentales encontraron que el estrés crónico aceleró la metástasis del cáncer de seno a través de vías de señalización β-adrenérgicas que reclutan macrófagos activados alternativamente para los tumores mamarios primarios. De acuerdo con la regulación β-adrenérgica del cáncer de seno, estudios clínicos recientes encontraron que la inhibición de la señalización β-adrenérgica con bloqueadores β se asoció con mejores resultados específicos del cáncer de seno.Estos y otros estudios descritos aquí sugieren que el bloqueo β de las vías de señalización del sistema nervioso simpático puede ser una nueva estrategia terapéutica adyuvante para frenar la progresión del cáncer y prevenir la metástasis.