Autofagia: Procesos Protectores y Patológicos para la Salud
El término "autofagia" abarca también la microautofagia y la autofagia mediada por chaperonas (CMA) (56). A diferencia de la macroautofagia, que comienza con la formación de una vacuola, conocida como autofagosoma, que secuestra componentes citoplasmáticos, la microautofagia consiste en la captación directa de porciones del citoplasma por la membrana lisosomal.
La macroautofagia y la microautofagia se conservan desde la levadura hasta el ser humano. Estos procesos se describieron originalmente como mecanismos de degradación masiva. Sin embargo, las formas de macroautofagia y microautofagia se dirigen selectivamente a orgánulos [mitofagia, pexofagia, ribofagia, ER-fagia (autofagia del retículo endoplásmico), microautofagia fragmentaria del núcleo], agregados de proteínas (agrefagia), gotas de lípidos (lipofagia) y glucógeno y microorganismos que invaden el medio intracelular (xenofagia) (4, 64, 151). La microautofagia depende de la hidrólisis de GTP y del calcio (150). Sin embargo, la regulación molecular de la microautofagia está aún por desentrañar. La microautofagia masiva no parece depender de las proteínas Atg, mientras que las formas selectivas de microautofagia requieren diferentes conjuntos de proteínas Atg (4, 64, 151).
La macroautofagia (en lo sucesivo denominada autofagia) incluye la eliminación selectiva de mitocondrias (mitofagia), retículo endoplásmico (reticulofagia), peroxisomas (pexofagia), ribosomas (ribofagia), gránulos (crinofagia) y patógenos (xenofagia) (1). La autofagia también puede eliminar citosol, citoesqueleto, núcleos (nucleofagia) y agregados proteicos (agrefagia) (85).
Autofagia: Procesos Protectores y Patológicos para la Salud
La autofagia es un proceso celular altamente regulado que desempeña un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis y la supervivencia de las células. Es fundamental comprender la complejidad de la autofagia, sus procesos protectores y los efectos perjudiciales que pueden surgir cuando este mecanismo se descontrola.
La autofagia es un proceso intracelular que implica la degradación y reciclaje de componentes celulares dañados o desgastados. Esta "limpieza" celular es esencial para mantener la integridad y la eficiencia de las células. En condiciones normales, la autofagia es un mecanismo protector que contribuye a la supervivencia celular y a la prevención de enfermedades. Sin embargo, cuando se descontrola, puede tener consecuencias perjudiciales para la salud.
Procesos Protectores para la Salud
Reciclaje de Componentes Celulares: Uno de los roles más destacados de la autofagia es la eliminación de orgánulos y proteínas dañadas o envejecidas. Esto permite a las células mantener su integridad funcional y reemplazar componentes obsoletos, lo que es esencial para la longevidad celular.
Respuesta al Estrés: La autofagia se activa en respuesta al estrés celular, como la falta de nutrientes o la acumulación de proteínas mal plegadas. Este mecanismo protege a las células al eliminar componentes no deseados y proporcionar recursos necesarios para la supervivencia.
Inmunidad y Defensa: La autofagia está vinculada a la inmunidad, ya que participa en la eliminación de patógenos intracelulares, como bacterias y virus. Además, desempeña un papel en la presentación de antígenos a las células inmunológicas.
Procesos Patológicos para la Salud
Autofagia Descontrolada: Cuando la autofagia se vuelve excesiva o inapropiada, puede dar lugar a la degradación de componentes celulares esenciales. Esto puede llevar a la disfunción celular y contribuir a enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Cáncer: En algunos casos, la autofagia puede tener efectos protectores para las células cancerosas, permitiéndoles sobrevivir y proliferar en condiciones adversas. Esto puede hacer que el cáncer sea más resistente a tratamientos.
Enfermedades Metabólicas: Un desequilibrio en la autofagia se ha relacionado con enfermedades metabólicas, como la obesidad y la diabetes. La inhibición excesiva de la autofagia puede dar lugar a la acumulación de grasa y a la resistencia a la insulina.
La autofagia es un proceso celular fundamental que ejerce un impacto significativo en la salud y la enfermedad. Cuando se regula adecuadamente, la autofagia promueve la supervivencia celular, responde al estrés y contribuye a la inmunidad. Sin embargo, un descontrol en la autofagia puede llevar a consecuencias patológicas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, cáncer y trastornos metabólicos.
La autofagia es un mecanismo esencial para el reciclaje y la limpieza celular.
En condiciones normales, la autofagia es protectora y contribuye a la salud celular y al funcionamiento adecuado.
Una autofagia descontrolada puede ser perjudicial y está relacionada con enfermedades como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades metabólicas.
Fuentes:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2319417016303274
De Christian de Duve a Yoshinori Ohsumi: La autofagia no se limita a cenar en casa
Christian de Duve acuñó por primera vez la expresión "autofagia" durante sus trabajos fundamentales sobre el descubrimiento de los lisosomas, que le valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974. El término se adoptó para distinguir la degradación de componentes intracelulares de la captación y degradación de sustancias extracelulares que él denominó "heterofagia". Hasta la década de 1990, los estudios se basaban principalmente en la observación y la morfología, hasta que en 1993 Yoshinori Oshumi describió un cribado genético en levaduras sometidas a privación de nitrógeno que permitió aislar mutantes defectuosos para la autofagia, ahora más conocidos como genes ATG (relacionados con la AuTophaGy). El cribado identificó mutantes que se clasificaban en 15 grupos de complementación, lo que implicaba que al menos 15 genes estaban implicados en la regulación de la autofagia en levaduras sometidas a privación de nutrientes, pero hoy en día se han descrito 41 genes ATG de levadura y muchos (aunque no todos) tienen ortólogos en humanos. Los intentos de identificar las bases genéticas de la autofagia condujeron a una explosión de su investigación y no es de extrañar que en 2016 Yoshinori Oshumi recibiera el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Nuestro objetivo aquí no es revisar exhaustivamente la siempre creciente literatura sobre autofagia (>60 artículos por semana), sino celebrar el Premio Nobel de Yoshinori Oshumi destacando solo algunos aspectos que normalmente no se tratan extensamente. En una minirrevista adjunta abordamos el papel de la autofagia en los parásitos eucariotas primitivos que, como las levaduras, carecen de lisosomas y utilizan una vacuola digestiva para degradar la carga de los autofagosomas, y también analizamos cómo las células huésped parasitadas reaccionan a la infección subvirtiendo la regulación de la autofagia.
https://academic.oup.com/plcell/article/21/9/2914/6096234
La autofagia regula negativamente la muerte celular mediante el control de la señalización del ácido salicílico dependiente de NPR1 durante la senescencia y la respuesta inmune innata en Arabidopsis
La autofagia es un proceso intracelular evolutivamente conservado para la degradación vacuolar de componentes citoplasmáticos. En plantas superiores, los defectos de autofagia resultan en senescencia temprana y excesiva muerte celular programada (PCD) relacionada con la inmunidad, independientemente de las condiciones nutricionales; sin embargo, los mecanismos por los cuales las células mueren en ausencia de autofagia no han sido claros. Aquí, demostramos un requisito conservado de señalización de ácido salicílico (SA) para estos fenómenos en mutantes defectuosos de autofagia (mutantes atg). Los fenotipos mutantes atg de PCD acelerada en senescencia e inmunidad son dependientes de la señalización SA pero no requieren vías de señalización intactas de ácido jasmónico o etileno. La aplicación de un agonista de SA induce el fenotipo de senescencia/muerte celular en mutantes atg deficientes en SA pero no en plantas atg npr1, lo que sugiere que los fenotipos de muerte celular en los mutantes atg dependen del transductor de señales SA NONEXPRESSOR OF PATHOGENESIS-RELATED GENES1. También demostramos que la autofagia es inducida por el agonista SA. Estos hallazgos implican que la autofagia vegetal opera un nuevo bucle de retroalimentación negativa que modula la señalización SA para regular negativamente la senescencia y la PCD relacionada con la inmunidad.
https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(16)31595-1.pdf
https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1099993
La autofagia en la salud y la enfermedad: Un arma de doble filo
La autofagia, proceso por el que las células reciclan el citoplasma y eliminan los orgánulos sobrantes o defectuosos, ha entrado en el centro de atención de la investigación debido en gran parte al descubrimiento de los componentes proteicos que impulsan este proceso. La identificación de los genes de la autofagia en la levadura y la búsqueda de ortólogos en otros organismos revela la conservación del mecanismo de la autofagia en los eucariotas y permite utilizar la genética y la biología molecular en diferentes sistemas modelo para estudiar este proceso. Mediante estudios principalmente morfológicos, la autofagia se ha relacionado con procesos patológicos. No está claro si la autofagia protege de las enfermedades o las causa. Aquí resumimos los conocimientos actuales sobre el papel de la autofagia en la enfermedad y la salud
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332218309053
La autofagia en la salud y la enfermedad: Una revisión exhaustiva
La autofagia, un proceso catabólico conservado, desempeña un papel inmensamente importante en diversas enfermedades. Sin embargo, sigue siendo discutible si imparte una función protectora en las enfermedades. Durante el envejecimiento, la autofagia disminuye gradualmente, lo que se manifiesta en una menor formación de vacuolas autofágicas y una fusión inadecuada de estas vacuolas con los lisosomas. Del mismo modo, en los trastornos neurodegenerativos, la acumulación de proteínas tau y sinucleína se ha atribuido a la disminución de la eliminación autofágica de proteínas. De forma equivalente, los trastornos lisosomales muestran un deterioro del proceso autofágico que conduce a la acumulación de moléculas lipídicas dentro de los lisosomas. Por otra parte, la activación de la vía autofágica también ha demostrado ser beneficiosa para evadir diversos patógenos extraños, contribuyendo así a la inmunidad innata. En el contexto del cáncer, la autofagia ha demostrado desempeñar un papel desconcertante, ya que actúa como supresor tumoral durante las fases iniciales, pero más tarde protege a las células tumorales de los mecanismos de defensa del sistema inmunitario. Del mismo modo, se ha demostrado que los trastornos musculares y cardíacos están regulados positiva y negativamente por la autofagia, respectivamente. En la presente revisión, por lo tanto, presentamos una revisión exhaustiva sobre el papel de la autofagia en diversas enfermedades y sus correspondientes resultados.
https://portlandpress.com/essaysbiochem/article-abstract/61/6/721/78462/Autophagy-in-health-and-disease-focus-on-the
Autofagia en salud y enfermedad: enfoque en el sistema cardiovascular
La autofagia es un mecanismo altamente conservado de degradación de proteínas y orgánulos mediada por lisosomas que juega un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis celular. En los últimos años, se han identificado funciones específicas para la autofagia en muchos tejidos y órganos. En el sistema cardiovascular, la autofagia parece ser esencial para la homeostasis y la función del corazón y los vasos; sin embargo, la actividad de autofagia defectuosa o excesiva parece contribuir a trastornos cardiovasculares importantes, incluida la insuficiencia cardíaca ( HF ) o la aterosclerosis. Aquí, revisamos el conocimiento actual sobre el papel de la autofagia cardiovascular en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpcell.00507.2009
Autofagia en la salud y la enfermedad. 1. Regulación e importancia de la autofagia: una visión general.
La macroautofagia es una vía de degradación vacuolar que termina en el compartimento lisosomal tras la formación de una vacuola citoplasmática o autofagosoma que engulle macromoléculas y orgánulos. La identificación de los genes ATG (relacionados con la autofagia) que intervienen en la formación de autofagosomas ha ampliado enormemente nuestros conocimientos sobre las bases moleculares de la macroautofagia y sus funciones en el funcionamiento celular, que van mucho más allá de la degradación y el control de calidad del citoplasma. Actualmente se reconoce que la macroautofagia, que desempeña un papel fundamental en la homeostasis de los tejidos, contribuye a las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Recientemente, se ha demostrado que varios mediadores de la apoptosis controlan la macroautofagia. Descifrar la interrelación entre macroautofagia y apoptosis probablemente ayudará a comprender mejor el papel de la macroautofagia en las enfermedades humanas y es probable que tenga importancia terapéutica.
La homeostasis celular depende del equilibrio entre la producción y la destrucción de macromoléculas y orgánulos. En las células eucariotas existen dos sistemas principales que degradan los componentes celulares: el sistema proteasoma de ubiquitina (SAI) y el lisosoma. El SAI sólo degrada proteínas, principalmente proteínas de vida corta, que deben estar marcadas por la ubiquitina para ser reconocidas por el proteasoma (15). El sistema lisosomal es responsable de la degradación de macromoléculas, incluidas las proteínas, y del recambio de orgánulos por autofagia (100). Pruebas recientes demuestran la interrelación y cooperación entre el SAI y la autofagia (63, 69, 106). El término "autofagia" fue acuñado por Christian de Duve poco después de su descubrimiento de los lisosomas (véase la Ref. 56 para una visión histórica de la autofagia). El descubrimiento seminal de los genes ATG, originalmente en levaduras y posteriormente en organismos multicelulares, ha supuesto un importante avance en la comprensión de la macroautofagia y de sus funciones en fisiología y enfermedad (58, 105).
El término "autofagia" abarca también la microautofagia y la autofagia mediada por chaperonas (CMA) (56). A diferencia de la macroautofagia, que comienza con la formación de una vacuola, conocida como autofagosoma, que secuestra componentes citoplasmáticos, la microautofagia consiste en la captación directa de porciones del citoplasma por la membrana lisosomal.
La macroautofagia y la microautofagia se conservan desde la levadura hasta el ser humano. Estos procesos se describieron originalmente como mecanismos de degradación masiva. Sin embargo, las formas de macroautofagia y microautofagia se dirigen selectivamente a orgánulos [mitofagia, pexofagia, ribofagia, ER-fagia (autofagia del retículo endoplásmico), microautofagia fragmentaria del núcleo], agregados de proteínas (agrefagia), gotas de lípidos (lipofagia) y glucógeno y microorganismos que invaden el medio intracelular (xenofagia) (4, 64, 151). La microautofagia depende de la hidrólisis de GTP y del calcio (150). Sin embargo, la regulación molecular de la microautofagia está aún por desentrañar. La microautofagia masiva no parece depender de las proteínas Atg, mientras que las formas selectivas de microautofagia requieren diferentes conjuntos de proteínas Atg (4, 64, 151).
La CMA es una forma selectiva de autofagia que sólo se ha descrito en células de mamífero (20). Los sustratos de la CMA contienen un motivo relacionado con KFERQ en su secuencia de aminoácidos. Este motivo es reconocido por la chaperona constitutiva citosólica hsc70 (heat shock cognate de la familia de las proteínas de choque térmico 70); este reconocimiento permite la entrega lisosomal de los sustratos de la CMA. La proteína de membrana lisosomal, LAMP-2A, actúa como receptor en la translocación de polipéptidos no plegados a través de la membrana lisosomal. Los motivos similares a KFERQ se encuentran principalmente en proteínas citosólicas y se estima que están presentes en ∼30% de dichas proteínas.
La CMA realiza varias funciones generales, como la eliminación de proteínas oxidadas y la eliminación de proteínas mal plegadas, y también proporciona aminoácidos durante periodos prolongados de inanición. Es interesante observar que durante la inanición se produce una comunicación cruzada entre la macroautofagia y la CMA (53, 90). Cuando se estimula la CMA, primero se induce la macroautofagia y luego disminuye. No se ha identificado la base molecular de este cambio. La prevención del declive de la CMA relacionado con la edad es beneficiosa para la homeostasis de los órganos y la función (163). Esta observación es indicativa de la importancia potencial de la CMA y la macroautofagia, como veremos más adelante, como posibles mecanismos antienvejecimiento. La AMC también participa en funciones más específicas, como la presentación de antígenos por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II, la supervivencia neuronal y el crecimiento renal (20).
En esta revisión describiremos en primer lugar los aspectos moleculares de la macroautofagia (en adelante "autofagia") y su regulación, resumiendo lo que se sabe sobre la formación de los autofagosomas y su maduración antes de fusionarse con el compartimento lisosomal. Muchos estímulos diferentes pueden desencadenar una respuesta autofágica, y varias vías de señalización diferentes modulan la autofagia. Aquí centraremos nuestra atención
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpcell.00527.2009
Autofagia en la salud y la enfermedad. 2. Regulación del metabolismo y almacenamiento de lípidos por la autofagia: implicaciones fisiopatológicas.
La autofagia es una vía de degradación lisosomal fundamental para la eliminación y descomposición de componentes celulares como orgánulos y proteínas. A pesar de las sorprendentes similitudes en la regulación y función de la autofagia y el metabolismo lipídico, sólo recientemente se ha demostrado que ambos procesos están interrelacionados. Esta revisión detalla los nuevos descubrimientos sobre las funciones críticas de la autofagia en el metabolismo y almacenamiento de lípidos. Estudios en hepatocitos y en el hígado han demostrado que la macroautofagia media en la descomposición de los lípidos almacenados en gotas lipídicas y que una inhibición de la autofagia conduce al desarrollo de un hígado graso. En cambio, en los adipocitos la pérdida de macroautofagia disminuye la cantidad de lípidos almacenados en el tejido adiposo a través de efectos sobre la diferenciación de los adipocitos blancos y marrones. Otras investigaciones han indicado que la relación entre autofagia y lípidos es bidireccional, ya que los cambios en el contenido lipídico celular alteran la función autofágica. Estos vínculos recién descritos entre autofagia y metabolismo y almacenamiento de lípidos han aportado nuevos conocimientos sobre los mecanismos de ambos procesos. Los hallazgos también sugieren posibles nuevos enfoques terapéuticos para los problemas de sobreacumulación de lípidos y deterioro de la autofagia que se producen con el envejecimiento y el síndrome metabólico.
La autofagia es una vía de degradación lisosómica que sirve para eliminar componentes celulares no deseados y suministrar a la célula sustratos para obtener energía en épocas de privación de nutrientes (13). Gran parte del interés en la posible implicación de esta vía celular esencial en estados patológicos se ha centrado en cómo un fallo de la autofagia para eliminar componentes celulares disfuncionales o anormales, como los agregados proteicos, puede subyacer a enfermedades como la de Huntington o la deficiencia de α-1 antitripsina. Menos estudiado es cómo un fallo de la función metabólica de la autofagia puede tener consecuencias fisiopatológicas en las enfermedades humanas. Los recientes descubrimientos sobre el papel fundamental de la macroautofagia en el metabolismo y almacenamiento de los lípidos celulares han sugerido que las alteraciones de la autofagia pueden ser la causa de trastornos humanos caracterizados por un exceso de lípidos celulares.
Cuando los nutrientes están disponibles libremente, los aminoácidos y la liberación de insulina pancreática estimulada por la glucosa activan la señalización de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y Akt para suprimir la autofagia en células como los hepatocitos (13). Con nutrientes limitados, la caída de la glucosa sérica desencadena la secreción pancreática de glucagón que aumenta la función autofágica (13). Con la activación de la macroautofagia, los orgánulos citosólicos y las proteínas son engullidos dentro de estructuras de doble membrana denominadas autofagosomas y transportados al lisosoma para su degradación en productos que pueden ser utilizados para la producción de energía. Este proceso se caracteriza por la descomposición de las proteínas en aminoácidos, cuya tasa se emplea como medida estándar de la función autofágica. La autofagia tiene una capacidad de degradación sustancial, como lo demuestra el hecho de que la inducción de la autofagia en la rata por ayuno induce una disminución del 40% en el contenido total de proteínas hepáticas en sólo 24 h (6).
Aunque los lípidos no se habían considerado un sustrato para la autofagia, existen sorprendentes similitudes reguladoras y funcionales entre la macroautofagia y la degradación lipídica o lipólisis. En el estado de alimentación, cuando hay un amplio suministro de glucosa, tanto la autofagia como la lipólisis están suprimidas, y las células almacenan lípidos para futuras demandas energéticas en forma de triglicéridos (TG). En respuesta a un suministro limitado de nutrientes, la autofagia aumenta en paralelo con la suspensión de la síntesis de TG y la activación de la vía lipolítica (13, 16). Estas similitudes sugirieron una posible interrelación entre la degradación lipídica y la vía autofágica y condujeron a investigaciones sobre la función de la autofagia en el metabolismo lipídico, que es el tema de esta revisión.
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpcell.00531.2009
Autofagia en la salud y la enfermedad. 3. Implicación de la autofagia en la atrofia muscular.
La pérdida de masa muscular agrava diversas enfermedades, y comprender los mecanismos moleculares que controlan el desgaste muscular es fundamental para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos. La debilidad se debe a la pérdida de proteínas musculares, y estudios recientes han subrayado el importante papel del sistema autofagia-lisosoma en la regulación de la masa muscular. Algunos componentes clave de la maquinaria de la autofagia están transcripcionalmente regulados al alza durante el desgaste muscular, y su inducción precede a la pérdida de músculo. Sin embargo, no está claro si la autofagia es perjudicial, causando atrofia, o beneficiosa, promoviendo la supervivencia durante condiciones catabólicas. En esta revisión se analizan los últimos descubrimientos sobre las vías de señalización que regulan la autofagia.
El tamaño de los tejidos postmitóticos estables, como las neuronas y los músculos esqueléticos y cardiacos, está regulado por el recambio proteico (44). En las células eucariotas, la mayoría de las proteínas se degradan a través de dos sistemas proteolíticos: la ubiquitina-proteasoma y la autofagia-lisosoma. En los músculos cardíacos y esqueléticos, los dos sistemas se regulan de forma coordinada para preservar una composición casi normal de proteínas y orgánulos en las células atrofiadas (29, 30, 56). Se cree que estos dos sistemas cumplen funciones distintas. Los proteasomas degradan las proteínas miofibrilares y la mayoría de las proteínas solubles de vida corta (4, 5, 9, 48), mientras que se cree que los autofagosomas-lisosomas controlan las proteínas y orgánulos de vida larga (25, 34). Ambas vías proteolíticas están conservadas evolutivamente y muestran similitudes entre levaduras, gusanos, insectos, plantas y mamíferos. De hecho, ambos sistemas requieren energía para activar pequeñas moléculas, es decir, ubiquitina y proteínas similares a la ubiquitina. Diferentes clases de enzimas catalizan la reacción de activación (proteínas E1) y la transferencia de las pequeñas ubiquitinas al sistema de conjugación (proteínas E2). En el sistema ubiquitina-proteasoma, el paso final, regulado por enzimas denominadas E3 o ubiquitina ligasas, es la transferencia de ubiquitina desde el sistema de conjugación a la proteína, lo que conduce a la poliubiquitinación y a la orientación hacia el proteasoma para su degradación (23). En el sistema de autofagia, pequeñas moléculas similares a la ubiquitina (LC3, GABARAP, GATE16 y Atg12) se transfieren desde el sistema de conjugación a las membranas para su crecimiento y compromiso hasta convertirse en una vesícula de doble membrana (autofagosoma) que engulle porciones de citoplasma (25, 34) (Fig. 1). Esta reacción requiere el reclutamiento y ensamblaje de diferentes componentes de la maquinaria de autofagia en fosfolípidos, pero sólo los componentes similares a la ubiquitina, LC3, GABARAP y GATE16, están unidos covalentemente a la fosfatidiletanolamina (49, 50). Esta unión covalente se produce tanto en la membrana externa como en la interna del autofagosoma. Los orgánulos y proteínas secuestrados son entonces acoplados a los lisosomas para su degradación. La fusión de la membrana externa del autofagosoma con la membrana lisosomal también determina la degradación de la membrana interna y de las proteínas que están asociadas a ella. Debido a la naturaleza transitoria de los autofagosomas, el tiempo de vida de LC3 y sus homólogos es bastante corto. Así pues, la principal diferencia entre los dos sistemas está relacionada con el destino de la ubiquitina y de las proteínas similares a la ubiquitina. Mientras que la vía ubiquitina-proteasoma recicla las moléculas de ubiquitina, el sistema autofagia-lisosoma pierde progresivamente las proteínas similares a la ubiquitina, obligando a la célula a reponerlas para mantener el flujo autofágico.
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpcell.00084.2010
Autofagia en salud y enfermedad. 4. El papel de la autofagia de las células β pancreáticas en la salud y la diabetes.
La autofagia es una maquinaria evolutivamente conservada para la degradación y el reciclaje de diversos componentes citoplasmáticos, como proteínas de larga vida y orgánulos. En las células β pancreáticas, como en la mayoría de las demás células, la autofagia también es importante para el bajo recambio basal de proteínas ubiquitinadas y orgánulos dañados en condiciones normales. La resistencia a la insulina provoca un aumento de la actividad autofágica en las células β. La autofagia inducida en las células β desempeña un papel fundamental en la expansión adaptativa de la masa de células β. Sin embargo, no está claro si la autofagia es protectora o perjudicial en respuesta al estrés celular en las células β. En esta revisión, describimos las funciones cruciales de la autofagia en el funcionamiento normal de las células β y analizamos cómo la disfunción de la maquinaria autofágica podría conducir al desarrollo de la diabetes mellitus.
La resistencia a la insulina causada por diversos factores, como la obesidad y la reducción de la actividad física, se considera desde hace tiempo la característica distintiva de la diabetes mellitus de tipo 2 (17). Sin embargo, la historia natural de la diabetes depende en gran medida de la adaptación de las células β pancreáticas para satisfacer la mayor demanda de secreción de insulina resultante de la resistencia a la insulina. El fallo de las células β se considera actualmente el principal determinante de la progresión de la resistencia a la insulina a diabetes (40, 42). Las células β pancreáticas son células especializadas que secretan insulina. El citosol de las células β normales está ocupado en gran parte por numerosos gránulos de insulina. Las células β mantienen una abundante síntesis de proteínas de insulina, secretándolas y degradándolas incesantemente en respuesta a las fluctuaciones del nivel de glucosa en sangre. Se ha postulado que las células β están expuestas a diversas formas de estrés celular por proteínas mal plegadas o mitocondrias dañadas, particularmente en estados de resistencia a la insulina (14, 19). La identificación de los sistemas celulares que protegen a las células β durante los estados de resistencia a la insulina ha sido uno de los objetivos para establecer estrategias que permitan lograr un control glucémico duradero en la diabetes. Estudios recientes in vivo, incluidos los de nuestro grupo, indican que la macroautofagia (aquí denominada autofagia), un sistema de degradación de proteínas, desempeña un papel importante en el mantenimiento de la función y la supervivencia normales de las células β (7, 16). Por otro lado, el aumento de los niveles de autofagosomas puede correlacionarse con la muerte de las células β en determinadas circunstancias. En esta revisión, discutimos el papel de la autofagia en las células β pancreáticas y su posible implicación en la patogénesis de la diabetes.
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpcell.00097.2010
Autofagia en salud y enfermedad. 5. La mitofagia como forma de vida
Nuestro conocimiento de la autofagia se ha ampliado enormemente en los últimos años, en gran parte gracias a la identificación de los numerosos genes implicados en el proceso y al desarrollo de mejores métodos para monitorizarlo, como la proteína verde fluorescente-LC3 para visualizar los autofagosomas in vivo. Varios grupos han demostrado que existe una estrecha relación entre la autofagia y el recambio mitocondrial. El control de calidad mitocondrial es el proceso por el que las mitocondrias se someten a sucesivas rondas de fusión y fisión con un intercambio dinámico de componentes para segregar elementos funcionales y dañados. La eliminación de la mitocondria que contiene componentes dañados se realiza a través de la autofagia (mitofagia). La mitofagia también sirve para eliminar el subconjunto de mitocondrias que producen las especies de oxígeno más reactivas, y la eliminación episódica de mitocondrias reducirá la carga oxidativa, vinculando así la teoría de los radicales libres mitocondriales del envejecimiento con la longevidad conseguida mediante la restricción calórica. La mitofagia debe equilibrarse con la biogénesis para satisfacer las necesidades energéticas de los tejidos, pero el sistema es sintonizable y muy dinámico. Este proceso es de gran importancia en células longevas como los cardiomiocitos, las neuronas y las células T de memoria. Se sabe que la autofagia disminuye con la edad, y la incapacidad de mantener el control de calidad mitocondrial a través de la mitofagia puede explicar por qué el corazón, el cerebro y los componentes del sistema inmunitario son más vulnerables a la disfunción a medida que los organismos envejecen.
Numerosas revisiones han cubierto los detalles de la autofagia en los últimos años (32, 72); los elementos clave se representan en la Fig. 1. Para el propósito de esta discusión es importante reconocer que hay un número creciente de proteínas adaptadoras que sirven para reclutar el autofagosoma a su objetivo. Por ejemplo, p62 se une a proteínas ubiquitinadas y une las membranas del autofagosoma a través de una interacción con LC3 (44). Las ubiquitina ligasas restringidas a localizaciones subcelulares específicas, como MULAN y Parkin en mitocondrias, pueden servir para seleccionar orgánulos para su destrucción autofágica, aunque todavía no se ha dilucidado si se trata de un proceso selectivo ni cómo se lleva a cabo la selección (28, 58). La autofagia mediada por chaperonas, la orientación del citoplasma a la vacuola y la macroautofagia son ejemplos de formas selectivas de autofagia. La macroautofagia (en lo sucesivo denominada autofagia) incluye la eliminación selectiva de mitocondrias (mitofagia), retículo endoplásmico (reticulofagia), peroxisomas (pexofagia), ribosomas (ribofagia), gránulos (crinofagia) y patógenos (xenofagia) (1). La autofagia también puede eliminar citosol, citoesqueleto, núcleos (nucleofagia) y agregados proteicos (agrefagia) (85).
El factor estresante más universal para inducir la autofagia es la inanición. Aunque pueden estar implicadas varias vías, la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) es claramente un elemento importante. La AMPK ejerce un efecto regulador negativo sobre la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), liberando así este potente freno a la inducción de la autofagia (20). Además de la pérdida de una señal inhibidora, la AMPK desencadena la desacetilación dependiente de la sirtuina 1 (SIRT1) de los reguladores transcripcionales peroxisoma proliferator-activated receptor-γ cofactor-1α (PGC-1α) y forkhead transcription factor 1 of the O class (FOXO1), culminando en la modulación transcripcional de la biogénesis mitocondrial (7). Así pues, la autofagia y la biogénesis mitocondrial están reguladas de forma coordinada.
La autofagia también es inducida por el estrés oxidativo, y se ha demostrado que la restricción de aminoácidos desencadena la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Chen et al. (10) demostraron que las ROS se originan en las mitocondrias, y Elazar identificó Atg4 como el componente de la maquinaria de autofagia que responde a las ROS (90). Aunque se trata de una respuesta global e inespecífica, nuestra hipótesis es que las ubiquitina ligasas asociadas a la membrana externa mitocondrial podrían responder a la producción local de ROS, confiriendo así especificidad al proceso. La autofagia también se induce por fallos en el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) (51). Teniendo en cuenta la rapidísima renovación de los componentes clave de la maquinaria de la autofagia, incluso una interrupción transitoria de la degradación de proteínas mediada por el SAI puede ser suficiente para estimular la autofagia (27). El SAI es sensible al estrés oxidativo y, por tanto, amplificará la respuesta autofágica a las ERO (111).
Curiosamente, tanto Beclin1 como Atg5 contienen un dominio de unión a Bcl-2 que se asemeja al dominio BH3 de muchos de los miembros proapoptóticos de la familia Bcl-2. La unión de Beclin1 a Bcl-2 es muy similar a la de Atg5. Se ha reportado que la unión de Beclin1 por Bcl-2 regula negativamente la autofagia (76), y el desplazamiento de Bcl-2 por proteínas sólo BH3 puede estimular la autofagia (24, 63). El dominio de unión a Bcl-2 parece ser necesario para la autofagia (5). Dada la importancia de los miembros de la familia Bcl-2 en la regulación de la integridad mitocondrial, parece razonable plantear la hipótesis de que las proteínas Bcl-2 también podrían gobernar la mitofagia selectiva.
https://europepmc.org/article/pmc/pmc3328387
Yoshinori Ohsumi: la autofagia de principio a fin. Entrevista realizada por Caitlin Sedwick.
https://rupress.org/jcb/article-pdf/197/2/164/1573465/jcb_1972pi.pdf
https://www.nature.com/articles/cr2013169
Hitos históricos de la investigación sobre la autofagia
En 2013 se cumplieron 50 años desde que C. de Duve acuñara el término "autofagia" para referirse al proceso de degradación de los componentes citoplasmáticos en el lisosoma/vacuola. Este año hemos perdido lamentablemente a este gran científico, que contribuyó mucho durante los primeros años de investigación en el campo de la autofagia. Poco después de que de Duve descubriera los lisosomas, la microscopía electrónica reveló que la autofagia era un medio de transportar componentes intracelulares al lisosoma. Durante mucho tiempo después del descubrimiento de la autofagia, los estudios no lograron avances significativos a nivel molecular en nuestra comprensión de esta vía fundamental de degradación. El primer avance se produjo a principios de la década de 1990, cuando se descubrió la autofagia en levaduras sometidas a inanición mediante observación microscópica. A continuación, un esfuerzo genético para abordar el mal comprendido problema de la autofagia condujo al descubrimiento de muchos mutantes defectuosos para la autofagia. La posterior identificación de genes relacionados con la autofagia en levaduras reveló conjuntos únicos de moléculas implicadas en la dinámica de la membrana durante la autofagia. Posteriormente se encontraron homólogos de ATG en diversos organismos, lo que indica que el mecanismo fundamental de la autofagia está bien conservado entre los eucariotas. Estos hallazgos aportaron cambios revolucionarios a la investigación en este campo. Por ejemplo, en los últimos diez años se han producido avances notables en el conocimiento de la autofagia, no sólo en lo que respecta a sus mecanismos moleculares, sino también a sus amplias funciones fisiológicas y su relevancia para la salud y la enfermedad. En la actualidad, nuestros conocimientos sobre la autofagia se amplían día a día de forma espectacular. Aquí se describen los hitos históricos en los que se basa la explosión de la investigación sobre la autofagia, con especial atención a la contribución de la levadura como organismo modelo.
https://www.nature.com/articles/nrm2708
Dinámica y diversidad de los mecanismos de autofagia: lecciones de la levadura
La autofagia es una función fundamental de las células eucariotas y está bien conservada desde la levadura hasta el ser humano. La característica más notable de la autofagia es la síntesis de compartimentos de doble membrana que secuestran materiales que serán degradados en compartimentos líticos, un proceso que parece ser mecánicamente distinto del tráfico de membrana convencional. El descubrimiento de la autofagia en la levadura y la trazabilidad genética de este organismo han permitido identificar los genes responsables de este proceso, lo que ha conducido al crecimiento explosivo de este campo de investigación que se observa hoy en día. Los análisis de las proteínas relacionadas con la autofagia (Atg) han desvelado aspectos dinámicos y diversos de los mecanismos que subyacen a la formación de membranas durante la autofagia.
Las células eucariotas han desarrollado una vía degradativa denominada autofagia que puede entregar una gran cantidad de proteínas citoplasmáticas e incluso orgánulos enteros a compartimentos líticos, como los lisosomas en mamíferos o las vacuolas en células vegetales y levaduras. La autofagia desempeña funciones vitales en diversas situaciones fisiológicas y también interviene en varios procesos patológicos.
Diversas señales fisiológicas y situaciones de estrés pueden inducir la autofagia. Tras su inducción, se forman en el citoplasma vesículas de doble membrana denominadas autofagosomas, que retienen materiales (cargas) para su degradación.
Se sugieren dos modos de secuestro de la carga por las membranas autofagosómicas: la autofagia no selectiva (inducida por inanición), en la que una porción del citoplasma es engullida al azar, y la autofagia selectiva, en la que cargas específicas, como agregados de proteínas tóxicas y orgánulos superfluos o dañados, son reconocidos y en muchos casos envueltos exclusivamente por las membranas.
Los estudios realizados en levaduras han identificado un subconjunto único de proteínas denominadas proteínas relacionadas con la autofagia (Atg), que contienen componentes básicos que suelen ser necesarios para la formación de membranas en todos los tipos de autofagia. Estos componentes constituyen varios subgrupos, como un complejo proteína quinasa, un complejo lípido quinasa y dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina.
Las proteínas Atg se concentran en el lugar de formación de la membrana y organizan un ensamblaje dinámico denominado estructura preautofagosomal, en el que se cree que las proteínas Atg específicas para cada tipo de autofagia (que difieren en sus señales de inducción y en sus cargas) sirven de conductores que regulan la localización y la actividad de la maquinaria central y determinan el lugar y el modo de formación de la vesícula en función de diversas situaciones.
https://www.nature.com/articles/26506
Un sistema de conjugación de proteínas esencial para la autofagia
La autofagia es un proceso para la degradación masiva de proteínas, en el que los componentes citoplasmáticos de la célula son encerrados por estructuras de doble membrana conocidas como autofagosomas para su entrega a los lisosomas o vacuolas para su degradación1,2,3,4 . Este proceso es crucial para la supervivencia durante la inanición y la diferenciación celular. No se han identificado moléculas implicadas en la autofagia en eucariotas superiores. Hemos aislado 14 mutantes defectuosos en autofagia (apg) de la levadura Saccharomyces cerevisiae5 y hemos examinado el proceso autofágico a nivel molecular6,7,8,9 . Aquí demostramos que un sistema único de modificación covalente es esencial para que se produzca la autofagia. El residuo carboxi-terminal de glicina de Apg12, una proteína de 186 aminoácidos, se conjuga con una lisina en el residuo 149 de Apg5, una proteína de 294 aminoácidos. De los mutantes apg, encontramos que apg7 y apg10 eran incapaces de formar un conjugado Apg5/Apg12. Mediante la clonación de APG7, descubrimos que Apg7 es una enzima similar a la ubiquitina-E1. Esta conjugación puede reconstituirse in vitro y depende del ATP. Hasta donde sabemos, este es el primer informe de una proteína no relacionada con la ubiquitina que utiliza un sistema de conjugación similar a la ubiquitinación. Además, Apg5 y Apg12 tienen homólogos en mamíferos, lo que sugiere que este nuevo sistema de modificación se conserva desde las levaduras hasta las células de mamíferos.
https://www.nature.com/articles/nature03029
El papel de la autofagia durante el periodo de inanición neonatal temprana
Al nacer, el suministro transplacentario de nutrientes se interrumpe repentinamente, y los neonatos se enfrentan a una inanición grave hasta que el suministro puede restablecerse a través de los nutrientes de la leche1. Aquí demostramos que los neonatos se adaptan a esta circunstancia adversa induciendo la autofagia. La autofagia es el principal medio para la degradación de los constituyentes citoplasmáticos dentro de los lisosomas2,3,4 . El nivel de autofagia en ratones permanece bajo durante la embriogénesis; sin embargo, la autofagia aumenta inmediatamente en varios tejidos después del nacimiento y se mantiene en niveles altos durante 3-12 h antes de volver a los niveles basales en 1-2 días. Los ratones deficientes en Atg5, que es esencial para la formación de autofagosomas, parecen casi normales al nacer pero mueren al cabo de 1 día del parto. El tiempo de supervivencia de los neonatos con deficiencia de Atg5 (∼ 12 h) es mucho más corto que el de los ratones de tipo salvaje (∼ 21 h), pero puede prolongarse forzando la alimentación con leche. Los neonatos deficientes en Atg5 presentan concentraciones reducidas de aminoácidos en plasma y tejidos, y muestran signos de agotamiento energético. Estos resultados sugieren que la producción de aminoácidos por degradación autofágica de proteínas "propias", que permite el mantenimiento de la homeostasis energética, es importante para la supervivencia durante la inanición neonatal
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/auto.2092
La autofagia en el desarrollo y las respuestas al estrés de las plantas
La captación y degradación de material citoplasmático por la autofagia vacuolar en plantas se ha estudiado ampliamente mediante microscopía electrónica y se ha demostrado que está implicada en procesos de desarrollo como la formación de vacuolas, la deposición de proteínas de almacenamiento de semillas y la senescencia, así como en la respuesta de las plantas a la inanición de nutrientes y a los patógenos. El aislamiento de los genes necesarios para la autofagia en levadura ha permitido la identificación de muchos de los genes correspondientes de Arabidopsis basándose en la similitud de secuencias. Las mutaciones knockout en algunos de estos genes de Arabidopsis han revelado funciones fisiológicas de la autofagia en el reciclaje de nutrientes durante la deficiencia de nitrógeno y en la senescencia. Recientemente, se han desarrollado marcadores para monitorizar la autofagia en plantas enteras, lo que abre el camino a futuros estudios para descifrar los mecanismos y vías de la autofagia, y la función de estas vías en el desarrollo de la planta y las respuestas al estrés.
https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)52288-6/fulltext
Estructura de Atg5-Atg16, un complejo esencial para la autofagia
Atg5 se modifica covalentemente con un modificador similar a la ubiquitina, Atg12, y el conjugado Atg12-Atg5 forma además un complejo con la proteína multimérica Atg16. El complejo multimeric Atg12-Atg5 · Atg16 juega un papel esencial en la autofagia, el sistema de degradación masiva conservado en todos los eucariotas. Hemos informado aquí que la estructura cristalina de Atg5 se complexó con la región N-terminal de Atg16 a una resolución de 1.97Ä. Atg5 comprende dos dominios similares a la ubiquitina que flanquean un dominio rico en hélice. La región N-terminal de Atg16 tiene una estructura helicoidal y está ligada a la ranura formada por estos tres dominios. In vitroEl análisis mostró que Arg-35 y Phe-46 de Atg16 son cruciales para la interacción. Atg16, con una mutación en estos residuos, no pudo localizarse en la estructura pre-autofagosómica y no pudo restaurar la autofagia en cepas de levadura deficientes en Atg16. Además, estos mutantes Atg16 no pudieron restaurar una reducción severa en la formación del conjugado Atg8-fosfatidiletanolamina, otro factor esencial para la autofagia, en cepas deficientes en Atg16 en condiciones de inanición. Estos resultados tomados en conjunto sugieren que la interacción directa entre Atg5 y Atg16 es crucial para el desempeño de sus roles en la autofagia.
https://www.cell.com/developmental-cell/pdf/S1534-5807(03)00296-X.pdf
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