Innovaciones en Terapias Celulares: Avances Científicos y Aplicaciones en el Ser Humano

Las innovaciones en terapias celulares representan una revolución en la medicina moderna. Desde la versatilidad de las células madre hasta la precisión de la ingeniería genética, estas tecnologías están transformando la forma en que abordamos enfermedades: la investigación en terapias celulares ha experimentado un notable progreso en las últimas décadas, impulsada por el constante avance en nuestro entendimiento de las complejas interacciones celulares. Este artículo se sumerge en las innovaciones más recientes en terapias celulares, explorando su aplicación en el contexto humano. Desde terapias basadas en células madre hasta ingeniería genética, examinaremos cómo estas tecnologías están transformando el panorama de la medicina.

1.- Terapias basadas en Células Madre: Un Vistazo Profundo. 

Las células madre, por su capacidad para diferenciarse en varios tipos celulares, han sido el foco de intensa investigación. Innovaciones recientes han permitido la manipulación precisa de estas células, abriendo la puerta a terapias regenerativas. La reprogramación celular y las células madre inducidas por el paciente ofrecen opciones personalizadas, minimizando el riesgo de rechazo.

Las células madre, dotadas de la asombrosa capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en diversos tipos celulares, han emergido como protagonistas centrales en el campo de las terapias celulares. Este enfoque innovador busca aprovechar la plasticidad y versatilidad intrínsecas de las células madre para abordar diversas enfermedades y trastornos. Dos avances notables en este dominio son la reprogramación celular y las células madre inducidas por el paciente.

• Reprogramación Celular: La reprogramación celular ha revolucionado la capacidad de utilizar células especializadas en aplicaciones terapéuticas. Descubierta por el Premio Nobel de Medicina Shinya Yamanaka, esta técnica implica convertir células diferenciadas, como células de piel, en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Estas iPSC poseen características similares a las células madre embrionarias, lo que permite su diferenciación en cualquier tipo celular necesario para el tratamiento. Este enfoque no solo supera las limitaciones éticas asociadas con las células madre embrionarias, sino que también ofrece la posibilidad de crear terapias personalizadas. Al utilizar células del propio paciente, se minimiza el riesgo de rechazo, una barrera significativa en terapias convencionales. La reprogramación celular ha encontrado aplicaciones prometedoras en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, cardiacas y degenerativas, abriendo nuevas perspectivas para aquellos que anteriormente carecían de opciones terapéuticas viables.
• Células Madre Inducidas por el Paciente: Las células madre inducidas por el paciente representan otro avance trascendental en la terapia celular. Este enfoque implica la obtención de células somáticas del propio paciente y su posterior reprogramación a un estado de células madre. Aunque comparte similitudes con la reprogramación celular, se distingue por su énfasis en utilizar las células del propio individuo, eliminando así cualquier posibilidad de rechazo inmunológico. Este método no solo evita las complejidades éticas relacionadas con el uso de células madre embrionarias, sino que también ofrece la posibilidad de abordar enfermedades genéticas específicas del paciente. Al corregir las mutaciones en las células del propio individuo, se introduce una dimensión de terapia personalizada que podría transformar el panorama de enfermedades hereditarias.
• Perspectivas Futuras: El desarrollo continuo en terapias basadas en células madre se orienta hacia la mejora de la eficiencia de la reprogramación celular y la diferenciación dirigida. Además, la comprensión más profunda de las señales moleculares que regulan el destino de las células madre abre la puerta a estrategias más precisas y efectivas. La aplicación clínica de estas terapias requiere no solo una comprensión sólida de la biología celular, sino también la capacidad de controlar y dirigir estas células en el entorno específico del paciente.

Las terapias basadas en células madre representan un hito crucial en la evolución de la medicina regenerativa. Desde la reprogramación celular hasta la utilización de células madre inducidas por el paciente, estos enfoques no solo prometen abordar enfermedades hasta ahora intratables, sino que también marcan el inicio de una era donde la personalización y la precisión son las piedras angulares del tratamiento médico.

2.- Ingeniería Genética y Edición de Genomas: Herramientas de Precisión.

La revolución de CRISPR-Cas9 ha llevado la ingeniería genética a nuevas alturas. La capacidad de editar genomas con precisión quirúrgica ha impulsado investigaciones en terapias celulares específicas para enfermedades genéticas. Desde la corrección de mutaciones puntuales hasta la modulación de vías celulares, estas herramientas prometen terapias más efectivas y seguras.

La ingeniería genética y la edición de genomas representan una frontera vanguardista en la investigación biomédica, ofreciendo un control sin precedentes sobre la información genética de un organismo. Estas tecnologías no solo han transformado la comprensión de la biología molecular, sino que también han abierto nuevas posibilidades en el tratamiento de enfermedades genéticas y la modificación de funciones celulares específicas.

• CRISPR-Cas9: En el epicentro de la revolución en ingeniería genética se encuentra CRISPR-Cas9, una herramienta molecular que actúa como "tijeras genéticas". Desarrollado a partir de un mecanismo de defensa natural en bacterias, CRISPR-Cas9 permite la modificación precisa de secuencias genéticas específicas. Su versatilidad y facilidad de uso han impulsado avances significativos en la investigación biomédica. La aplicación de CRISPR-Cas9 en terapias celulares se traduce en la capacidad de corregir mutaciones genéticas, suprimir genes perjudiciales o insertar secuencias beneficiosas. Este enfoque de precisión tiene aplicaciones prometedoras en el tratamiento de enfermedades genéticas monogénicas, donde una mutación específica es responsable de la condición. Desde la hemofilia hasta la fibrosis quística, las posibilidades de corrección genética ofrecen esperanzas tangibles para pacientes previamente sin opciones de tratamiento.
• Ingeniería Genética en Células Somáticas y Línea Germinal: La distinción entre la ingeniería genética en células somáticas y en la línea germinal es un aspecto crítico en el desarrollo ético de estas tecnologías. La modificación genética en células somáticas afecta solo al individuo tratado, sin transmitir las alteraciones a la descendencia. En cambio, la modificación en la línea germinal implica cambios heredables, afectando a las generaciones futuras. Aunque la ingeniería genética en células somáticas presenta menos dilemas éticos, la modificación en la línea germinal plantea cuestiones éticas complejas. La posibilidad de "mejorar" la genética humana y las preocupaciones sobre la equidad y la igualdad en el acceso a estas tecnologías requieren un escrutinio cuidadoso. A medida que avanzamos, es imperativo establecer directrices éticas sólidas para guiar el uso responsable de estas poderosas herramientas.
• Edición Genética y Terapias Personalizadas: La edición genética no solo se limita a corregir mutaciones patogénicas, sino que también permite la modificación precisa de vías celulares específicas. Esto ha llevado al desarrollo de terapias personalizadas, donde las intervenciones se adaptan a las características genéticas y moleculares únicas de cada paciente. La capacidad de modular la expresión génica abre nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades complejas, como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.
• Desafíos Éticos y Consideraciones Sociales: El avance acelerado en la ingeniería genética plantea desafíos éticos que deben abordarse con urgencia. La posibilidad de diseñar características genéticas específicas y las implicaciones de la "mejora" humana generan debates éticos fundamentales. Además, la equidad en el acceso y la posibilidad de crear disparidades socioeconómicas requieren un examen crítico a medida que estas tecnologías avanzan hacia la aplicación clínica.
• Perspectivas Futuras: A medida que las herramientas de ingeniería genética se refinan y se comprenden mejor, la atención se centra en mejorar la eficiencia y la seguridad de estas intervenciones. La aplicación clínica de terapias basadas en ingeniería genética exige rigurosos ensayos clínicos y un marco regulatorio que garantice la seguridad de los pacientes. La colaboración interdisciplinaria entre científicos, médicos y éticos se vuelve esencial para orientar estas tecnologías hacia un futuro ética y científicamente robusto.

La ingeniería genética y la edición de genomas representan una evolución paradigmática en la capacidad de intervenir en la información genética de manera precisa. Desde las "tijeras genéticas" de CRISPR-Cas9 hasta la perspectiva de terapias personalizadas, estas herramientas ofrecen una nueva dimensión en la forma en que abordamos y tratamos las enfermedades genéticas y complejas.

3.- Terapias Celulares en el Tratamiento del Cáncer: Un Enfoque Específico.

La inmunoterapia ha emergido como un campo pionero en el tratamiento del cáncer. La manipulación de las células inmunitarias, como los linfocitos T, para reconocer y destruir células cancerosas ha revolucionado la oncología. Car-T cells y terapias similares demuestran tasas de respuesta impresionantes en ciertos tipos de cáncer, señalando un cambio paradigmático en las estrategias terapéuticas.

El tratamiento del cáncer ha experimentado una transformación significativa con la introducción de terapias celulares, destacando la promisoria contribución de la inmunoterapia en particular. Estas terapias, diseñadas para potenciar la respuesta inmunitaria del paciente contra las células cancerosas, han emergido como un enfoque específico y efectivo en la lucha contra diversos tipos de cáncer.

• Inmunoterapia y Car-T Cells: La inmunoterapia, en particular la terapia de células T modificadas genéticamente (Car-T cells), ha alcanzado notoriedad por su capacidad para combatir el cáncer de manera altamente específica. En este enfoque, se extraen células T del paciente y se modifican genéticamente para expresar receptores específicos que reconocen las células cancerosas. Una vez reintroducidas en el paciente, estas células modificadas desencadenan una respuesta inmunitaria dirigida contra el cáncer. Car-T cells han demostrado ser particularmente efectivas en ciertos tipos de leucemias y linfomas, logrando respuestas clínicas notables en pacientes que no respondían a tratamientos convencionales. Sin embargo, los desafíos persisten, incluyendo la gestión de efectos secundarios potencialmente graves, como la liberación de citoquinas excesivas, que puede desencadenar respuestas inflamatorias severas.
• Inmunoterapia como Estrategia Multimodal: Además de Car-T cells, otras formas de inmunoterapia se han integrado como estrategias multimodales en el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, como el pembrolizumab y el nivolumab, han mostrado eficacia en diversos tipos de cáncer sólido. Estos medicamentos bloquean las señales que impiden que las células T ataquen las células cancerosas, liberando así el sistema inmunitario para combatir la enfermedad. La combinación de diferentes modalidades de inmunoterapia y su aplicación secuencial o simultánea están siendo exploradas para mejorar la respuesta y superar la resistencia del cáncer. La individualización de estas terapias, considerando la heterogeneidad de los tumores y las respuestas inmunitarias de los pacientes, se ha convertido en un objetivo clave para optimizar los resultados.
• Desafíos y Limitaciones: A pesar de los éxitos notables, las terapias celulares en el tratamiento del cáncer enfrentan desafíos importantes. La variabilidad en la respuesta de los pacientes y la identificación de biomarcadores predictivos son áreas críticas de investigación. Además, la gestión de efectos secundarios, como la citotoxicidad fuera del objetivo y la resistencia adquirida, sigue siendo un campo de estudio intensivo.
• Terapias Celulares en Otros Tipos de Cáncer: Si bien las terapias celulares han demostrado eficacia en ciertos tipos de cáncer sanguíneo, su aplicación se está expandiendo a neoplasias sólidas. La terapia con células dendríticas, por ejemplo, implica la estimulación del sistema inmunitario del paciente utilizando células dendríticas cargadas con antígenos específicos del tumor. Esta estrategia busca mejorar la respuesta inmunitaria contra el cáncer en entornos tumorales más complejos.
• Perspectivas Futuras y Desarrollos Clínicos: A medida que avanzamos, la investigación continúa para perfeccionar y ampliar las terapias celulares en el tratamiento del cáncer. Se están explorando nuevas modificaciones genéticas en las células T para mejorar la especificidad y la persistencia, y se están identificando nuevos antígenos tumorales para abordar la diversidad de tumores. Los ensayos clínicos se multiplican para evaluar la seguridad y eficacia de estas terapias en una variedad de contextos clínicos. Desde cánceres hematológicos hasta tumores sólidos, las terapias celulares están emergiendo como una herramienta poderosa y específica para abordar la complejidad y la heterogeneidad de la enfermedad cancerosa.

Las terapias celulares en el tratamiento del cáncer representan un cambio de paradigma, aprovechando el propio sistema inmunitario del paciente para combatir la enfermedad de manera específica y efectiva.

4.- Desafíos y Consideraciones Éticas. 

A medida que avanzamos hacia terapias celulares más complejas, surgen desafíos significativos. La seguridad a largo plazo, la posibilidad de efectos secundarios y la necesidad de mejorar la eficiencia son áreas críticas de investigación. Además, la edición genética plantea cuestiones éticas complejas, como la modificación de la línea germinal y la creación de terapias mejoradas, que deben abordarse con cautela.

 

5.- Interconexión de Tecnologías: Integrando Enfoques para un Impacto Mayor.

La convergencia de terapias basadas en células madre, ingeniería genética y tratamientos inmunológicos presenta una oportunidad única. Estrategias que combinan estas tecnologías pueden abordar múltiples aspectos de una enfermedad, ofreciendo soluciones más completas. La interdisciplinariedad se convierte en clave para maximizar el potencial terapéutico.

En la vanguardia de la medicina regenerativa y terapias celulares, la interconexión de tecnologías se ha convertido en un pilar esencial para maximizar el potencial terapéutico y abordar la complejidad de diversas enfermedades. La combinación sinérgica de terapias basadas en células madre, ingeniería genética y tratamientos inmunológicos ha creado una convergencia única que amplía las posibilidades de intervención.

• Sinergia de Células Madre e Ingeniería Genética: La combinación de terapias basadas en células madre con herramientas de ingeniería genética ofrece un enfoque holístico para abordar enfermedades tanto genéticas como degenerativas. Por ejemplo, las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) pueden ser modificadas genéticamente para corregir mutaciones específicas antes de su diferenciación en células especializadas. Este enfoque no solo aprovecha la versatilidad de las células madre, sino que también introduce precisión genética para garantizar la eficacia terapéutica. La combinación de estas tecnologías ha demostrado su valía en enfermedades neurodegenerativas, donde la corrección genética junto con la capacidad de las células madre para diferenciarse en neuronas ofrece estrategias novedosas para la regeneración y el reemplazo celular.
• Inmunoterapia y Células Modificadas Genéticamente: La sinergia entre la inmunoterapia y la ingeniería genética ha sido particularmente destacada en el tratamiento del cáncer. La modificación genética de células T, como en el caso de Car-T cells, potencia la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. Integrar esta aproximación con inhibidores de puntos de control inmunitario crea un enfoque multimodal, donde se liberan frenos inmunitarios mientras se mejora la especificidad del ataque. La combinación de diferentes estrategias inmunoterapéuticas no solo mejora la eficacia, sino que también aborda la heterogeneidad de las respuestas inmunitarias entre los pacientes y los tipos de cáncer.
•     • Terapias Celulares para Enfermedades Multifactoriales: En enfermedades complejas y multifactoriales, la interconexión de tecnologías emerge como una estrategia esencial. Por ejemplo, en trastornos cardíacos, la combinación de células madre cardíacas con la modificación genética para potenciar la regeneración y la funcionalidad celular ofrece un enfoque integral para abordar la complejidad de la enfermedad cardiovascular. Además, la capacidad de direccionar específicamente las células afectadas y modular su comportamiento genético abre nuevas vías para tratar enfermedades con múltiples factores contribuyentes.
•     • Desafíos y Consideraciones: A pesar de los beneficios evidentes, la interconexión de tecnologías también plantea desafíos únicos. La complejidad de diseñar protocolos terapéuticos que optimicen la sinergia entre estas tecnologías y minimicen los posibles efectos secundarios requiere una comprensión profunda de la biología y la fisiología. La gestión de la seguridad y la eficacia en entornos clínicos, así como la estandarización de procesos, son áreas críticas de desarrollo. Además, la necesidad de personalizar estas terapias para abordar la variabilidad entre pacientes y enfermedades agrega una capa adicional de complejidad.
• Perspectivas Futuras y Desarrollo de Protocolos Integrados: A medida que avanzamos, la integración de tecnologías en protocolos terapéuticos se perfila como el futuro de la medicina regenerativa y las terapias celulares. Se espera que los protocolos integrados aborden no solo enfermedades específicas, sino también las variaciones individuales en la respuesta del paciente. La identificación de biomarcadores predictivos y el desarrollo de plataformas tecnológicas que faciliten la combinación sinérgica de enfoques terapéuticos se sitúan en el centro de la investigación. La colaboración interdisciplinaria entre investigadores, clínicos y bioinformáticos será esencial para llevar estas estrategias desde el laboratorio hasta la aplicación clínica.

La interconexión de tecnologías representa un paradigma en la medicina moderna, donde la convergencia de enfoques complementarios amplía las fronteras de lo posible. Desde la combinación de células madre e ingeniería genética hasta la integración de terapias celulares y tratamientos inmunológicos, esta sinergia crea un entorno terapéutico rico y diverso que promete revolucionar la forma en que abordamos enfermedades complejas y desafiantes.

6.- Estudios Clínicos y Resultados Prometedores.

El camino hacia la aplicación clínica de estas innovaciones implica rigurosos ensayos clínicos. Avances recientes han revelado resultados prometedores en enfermedades anteriormente consideradas incurables. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la distrofia muscular son solo ejemplos, donde terapias celulares han demostrado frenar la progresión de la enfermedad.

Los estudios clínicos desempeñan un papel crucial en la validación y aplicación práctica de las terapias celulares, evaluando su seguridad y eficacia en entornos clínicos del mundo real. A medida que estas terapias avanzan desde el laboratorio hasta la práctica clínica, los resultados prometedores de estudios clínicos han estimulado un optimismo considerable en el campo de la medicina regenerativa y las terapias celulares.

• Ensayos Clínicos en Terapias con Células Madre: Los ensayos clínicos que evalúan terapias basadas en células madre han revelado resultados alentadores en diversas áreas. Por ejemplo, en el ámbito de las enfermedades cardíacas, estudios han demostrado mejoras significativas en la función cardíaca después de la administración de células madre cardíacas. Estos resultados sugieren que las células madre pueden contribuir a la regeneración del tejido cardíaco dañado, ofreciendo un nuevo horizonte en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, los ensayos clínicos han demostrado mejoras en la calidad de vida de los pacientes mediante la implantación de células madre neurales. Aunque se requiere más investigación, estos resultados indican un potencial terapéutico significativo en la restauración de funciones celulares y la ralentización de la progresión de enfermedades degenerativas.
• Estudios Clínicos en Ingeniería Genética y Terapias Inmunológicas: La ingeniería genética y las terapias inmunológicas, especialmente en el contexto del tratamiento del cáncer, han presentado resultados prometedores en ensayos clínicos. Las Car-T cells, por ejemplo, han logrado respuestas clínicas impresionantes en pacientes con leucemia y linfoma. En algunos casos, pacientes que no respondían a tratamientos convencionales han experimentado remisiones sostenidas. La combinación de Car-T cells con inhibidores de puntos de control inmunitario ha ampliado aún más las respuestas, abriendo la puerta a estrategias terapéuticas multimodales. Estudios clínicos en este campo están arrojando luz sobre la durabilidad de las respuestas y la gestión de efectos secundarios, proporcionando datos cruciales para la implementación clínica a gran escala.
• Resultados Prometedores en Enfermedades Genéticas Raras: En el ámbito de las enfermedades genéticas raras, la ingeniería genética ha mostrado resultados esperanzadores. Terapias génicas que corrigen mutaciones específicas han proporcionado mejoras sustanciales en pacientes con enfermedades como la atrofia muscular espinal y la anemia de Fanconi. Estos éxitos han allanado el camino para la aplicación más amplia de terapias génicas en enfermedades genéticas raras, transformando la perspectiva de pacientes que anteriormente carecían de opciones de tratamiento. 
• Desafíos y Consideraciones Éticas en Estudios Clínicos: A pesar de los resultados prometedores, los estudios clínicos enfrentan desafíos significativos. La gestión de efectos secundarios, la determinación de dosis óptimas y la comprensión de la durabilidad de las respuestas son áreas que requieren atención continua. Además, la inclusión de poblaciones diversas en los ensayos clínicos es esencial para garantizar que los beneficios de estas terapias sean accesibles a todos. Consideraciones éticas, como la equidad en el acceso y la transparencia en la divulgación de resultados, también son críticas. La comunidad científica y médica debe abordar estos desafíos de manera proactiva para garantizar que los beneficios de las terapias celulares lleguen a la mayor cantidad posible de pacientes.
• Perspectivas Futuras y Aplicación Clínica Ampliada: A medida que los resultados prometedores de los estudios clínicos continúan acumulándose, se vislumbra una aplicación clínica más amplia de las terapias celulares. Las agencias reguladoras están trabajando en estandarizar y acelerar los procesos de aprobación, reconociendo la urgencia de llevar estas terapias a pacientes que las necesitan. La investigación translacional, que traduce los hallazgos de laboratorio a aplicaciones clínicas, se vuelve cada vez más crucial para el éxito a largo plazo de las terapias celulares. La colaboración entre instituciones académicas, la industria y los reguladores será esencial para impulsar la aplicación clínica de estas innovadoras intervenciones.

Los estudios clínicos en terapias celulares han proporcionado resultados prometedores que señalan un cambio trascendental en la forma en que abordamos enfermedades. Desde la regeneración celular hasta la modificación genética, estos avances están allanando el camino hacia una medicina más personalizada y eficaz.

7.- Desarrollos en Entorno Regulatorio: Garantizando la Seguridad y Efectividad.

A medida que estas terapias avanzan hacia la clínica, los organismos reguladores desempeñan un papel crucial. La FDA y otras agencias están adaptando sus marcos regulatorios para abordar la singularidad de las terapias celulares. La necesidad de estándares robustos de seguridad y eficacia es evidente, asegurando que estas innovaciones alcancen su potencial terapéutico sin comprometer la seguridad del paciente.

Fuentes:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33007237/

Terapia de células basadas en células madre pluripotentes: promesas y desafíos

Las células madre pluripotentes humanas, como las células madre embrionarias (CME) y las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), ofrecen oportunidades sin precedentes para las terapias celulares contra enfermedades y lesiones intratables. Tanto las ESC como las iPSC ya se están utilizando en ensayos clínicos. Sin embargo, seguimos encontrando problemas prácticos que limitan su uso, incluidas sus propiedades inherentes de tumorigenicidad, inmunogenicidad y heterogeneidad. Aquí, reviso dos décadas de investigación destinadas a superar estas tres dificultades.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31662153/

Terapia con células madre para trastornos neurológicos

La enfermedad neurológica abarca un grupo diverso de trastornos del sistema nervioso central y periférico, que colectivamente son la principal causa de carga de la enfermedad a nivel mundial. El alcance de las opciones de tratamiento para la enfermedad neurológica es limitado, y las tasas de aprobación de medicamentos para tratamientos mejorados siguen siendo pobres en comparación con otras áreas terapéuticas. La terapia con células madre proporciona esperanza para muchos pacientes, pero debe moderarse al darse cuenta de que las comunidades científicas y médicas aún deben desentrañar completamente las complejidades de la biología de las células madre, y proporcionar datos satisfactorios que respalden la aplicación racional basada en la evidencia de estas células desde una perspectiva terapéutica. Proporcionamos una visión general de la aplicación de células madre en enfermedades neurológicas, comenzando con principios básicos,y extenderlos para describir el panorama de los ensayos clínicos y el progreso realizado en la última década. Existen muchas formas de terapia con células madre, incluido el uso de células madre neurales, hematopoyéticas y mesenquimales. Las terapias celulares derivadas de células madre embrionarias diferenciadas y células madre pluripotentes inducidas también están comenzando a ocupar un lugar destacado. Hasta la fecha se han registrado más de 200 estudios clínicos que aplican varios enfoques de células madre para tratar enfermedades neurológicas (Clinicaltrials.gov), la mayoría de los cuales son para esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular y lesiones de la médula espinal. En total, identificamos 17 indicaciones neurológicas en el desarrollo de la etapa clínica. Pocos estudios han progresado en investigaciones grandes y fundamentales con diseños de ensayos clínicos aleatorios.Los resultados de dichos estudios serán esenciales para la aprobación y aplicación como tratamientos convencionales en el futuro.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30053745/

Terapia con células madre neurales - Revisión breve

Las células madre neurales de mamíferos adultos son únicas debido a sus propiedades, como la capacidad de diferenciación, la autorrenovación, la quietud y también porque existen en nichos específicos, cuáles son la zona subventricular (SVZ) y la zona subgranular (SGZ), el giro dentado del hipocampo. SVZ está situado a lo largo de la capa de células ependimarias, dividiendo el área ventricular y la zona subventricular. Existen varias fuentes de células madre neurales, como células madre embrionarias humanas, células madre/progenitoras neurales derivadas del cerebro fetal humano, células madre pluripotentes inducidas por humanos, astrocitos reprogramados directos. Las ciencias de las células madre son una herramienta prometedora para fines de investigación y terapia. Las células madre pluripotentes inducidas parecen ser muy útiles para los estudios de neuronas humanas, lo que permite la creación de poblaciones de neuronas definidas,particularmente para enfermedades neurodesarrollmentales y neurodegenerativas, así como eventos isquémicos. Las ciencias de las células madre neuronales tienen un futuro prometedor en términos de terapia con células madre, así como de investigación. Sin embargo, todavía existe una gran necesidad de más investigación para superar los obstáculos.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30814448/

Terapia celular para la enfermedad de Parkinson con células madre pluripotentes inducidas

La terapia celular para la enfermedad de Parkinson tiene un historial de aplicación clínica con embriones abortados como fuente donante. Se ha informado de la eficacia de la terapia bajo la condición apropiada. Basado en esta experiencia y el avance de la tecnología de células madre, los ensayos clínicos de terapia celular con células madre embrionarias (ESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC) comenzarán pronto en varios países. En Japón, se ha lanzado un ensayo clínico iniciado por un médico de terapia basada en iPSC para la enfermedad de Parkinson desde 2018. Este ensayo adopta un trasplante alogénico con una línea celular de iPSC stock. Este artículo analiza la selección del paciente, el procedimiento y el riesgo de la terapia. También introduce la situación actual del mundo de la terapia celular para la enfermedad de Parkinson.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35708056/

Terapia celular en enfermedad endotelial corneal

La queratoplastia endotelial es el estándar de oro actual para el tratamiento de enfermedades endoteliales corneales, logrando excelentes resultados visuales y una rápida rehabilitación. Sin embargo, existen graves limitaciones para el suministro de tejido de los donantes y el acceso desigual a los equipos e instalaciones quirúrgicas en todo el mundo. La terapia celular es un enfoque emocionante que ha mostrado resultados tempranos prometedores. En este documento, revisamos los últimos desarrollos en la terapia celular para la enfermedad endotelial corneal.

Hallazgos recientes: Destacamos el trabajo de varios grupos que han reportado resultados funcionales exitosos de la terapia celular en modelos animales, con la utilización de células madre embrionarias humanas, células madre pluripotentes inducidas por el hombre y células endoteliales corneales humanas cadavéricas (CEC) para generar poblaciones de CEC para inyección intracameral. El uso de progenitores endoteliales corneales, la viabilidad de las células crioconservadas y la eficacia de las células no cultivadas simples, en el tratamiento de la descompensación corneal es de particular interés. También se revisan otras adiciones a la comprensión colectiva de la fisiología de la CEC y el proceso de cultivar y administrar una terapia celular efectiva.

Resumen: Se presentan los últimos desarrollos en la terapia celular para la enfermedad endotelial corneal. El crecimiento continuo en este campo da lugar a la esperanza de que una solución viable para el gran número de ciegos corneales en todo el mundo algún día será la realidad.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32194541/

Terapia Celular Adoptiva dirigida a Neoantígenos: Una Frontera para la Investigación del Cáncer

La terapia celular adoptiva (ACT) es un tipo de inmunoterapia en la que las células T se modifican genéticamente para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) o un receptor de células T (TCR), y ACT ha hecho una gran diferencia en el tratamiento de múltiples tipos de tumores. ACT no es perfecto, y puede ser seguido por efectos secundarios graves, lo que dificulta la aplicación de ACT en ensayos clínicos. Uno de los métodos más prometedores para minimizar los efectos secundarios es dotar a las células T adoptivas de la capacidad de atacar a los neoantígenos, que son específicos de las células tumorales. Con el desarrollo de tecnologías de detección de antígenos, se pueden aplicar más métodos para descubrir neoantígenos en células cancerosas, como la secuenciación del exoma completo combinada con espectrometría de masas, detección de neoantígenos a través de una biblioteca de péptidos neoantígenos compartidos en el inventario y descubrimiento de neoantígenos a través de la trogocitosis.En esta revisión, nos centramos en los efectos secundarios de los antígenos existentes y sus soluciones, ilustramos las estrategias para encontrar neoantigenos en las terapias CAR-T y TCR-T a través de métodos informados por otros investigadores, y resumir el comportamiento clínico de estos neoantigenos.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32570906/

Estrategias de Ingeniería para Mejorar la Terapia de Células T Adoptivas Basadas en TCR

Las terapias de células T adoptivas (ACT) basadas en receptores de células T (TCR) son muy prometedoras para el tratamiento del cáncer, ya que los TCR pueden cubrir una amplia gama de antígenos diana. Aquí resumimos los resultados básicos, traslacionales y clínicos que proporcionan información sobre los desafíos y oportunidades de ACT basado en TCR. Revisamos las características de los antígenos diana y los 'ped-TCR convencionales, y proporcionar un resumen de los ensayos clínicos publicados con terapias de células T transgénicas TCR. Discutimos cómo la biología sintética y las estrategias de ingeniería innovadoras están preparadas para proporcionar soluciones para superar las limitaciones actuales, que incluyen avidez funcional, restricción MHC y, lo que es más importante, el microambiente tumoral. También destacamos el impacto de la edición del genoma de precisión en la próxima iteración de las terapias de células T transgénicas TCR,y el descubrimiento de nuevos objetivos de ingeniería inmune. Estamos convencidos de que algunas de estas innovaciones permitirán que el campo mueva la terapia génica TCR al siguiente nivel.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33370810/

Terapia Celular para Accidentes Cerebrovasculares: Un Análisis Mecánico

La terapia celular ha sido ampliamente reconocida como una estrategia prometedora para mejorar la recuperación en sobrevivientes de accidente cerebrovascular. Sin embargo, a pesar de la abundancia de datos preclínicos alentadores, la traducción clínica exitosa sigue siendo difícil de alcanzar. A medida que el campo continúa avanzando, es importante reexaminar los ensayos clínicos previos en el contexto de sus mecanismos previstos, ya que esto puede informar los futuros esfuerzos preclínicos y traslacionales. En el presente trabajo, revisamos los principales ensayos clínicos de terapia celular para el accidente cerebrovascular y destacamos un cambio mecanicista entre los primeros estudios, que tenían como objetivo reemplazar las neuronas muertas y dañadas, y posteriores que se centraron en explotar los diversos efectos neuromoduladores que ofrecen las células madre. Discutimos por qué vale la pena perseguir ambos mecanismos y enfatizamos los medios a través de los cuales aún se puede lograr el reemplazo celular.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34624232/

Células estromales mesenquimales: Los moduladores microambientales putativos se convierten en terapia celular

Se ha demostrado un perfil de seguridad excepcional en un gran número de ensayos clínicos de terapia celular que utilizan células estromales mesenquimales (MSC). Sin embargo, todavía faltan ensayos de potencia confiables para predecir la eficacia inmunosupresora de MSC en el entorno clínico. Sin embargo, las MSC están aprobadas en Japón y Europa para el tratamiento de enfermedades fistulares de injerto contra huésped y Crohn, pero no en los Estados Unidos para ninguna indicación clínica. Discutimos los posibles mecanismos de acción para los efectos terapéuticos del trasplante de MSC, modelos experimentales que diseccionan la función de modulación del tejido de las MSC, y enfoques para identificar los efectos de MSC in vivo mediante la integración de biomarcadores de la enfermedad y la actividad de MSC.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299257/

Terapia celular para la diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 (T1D) es una afección de por vida que resulta de la destrucción autoinmune de las células madre productoras de insulina. El trasplante de islotes o de páncreas completo está limitado por la escasez de donantes y la necesidad de supresión inmune crónica. Se necesitan nuevas estrategias para prevenir la pérdida de células madre y rescatar la producción de insulina endógena.

Áreas cubiertas: Esta revisión cubre los últimos avances en terapias basadas en células para el tratamiento y la prevención de la T1D. Los temas incluyen la transferencia adoptiva de células con un mayor potencial inmunorregulador para la protección de células ópticas y estrategias de reemplazo de células ópticas como la generación de células ópticas productoras de insulina de fuentes ilimitadas.

Opinión de expertos: La terapia celular brinda la oportunidad de prevenir o revertir la T1D. La transferencia adoptiva de células autólogas que tienen propiedades inmunomoduladoras mejoradas puede suprimir la autoinmunidad y preservar las células β. Dichas terapias han sido posibles gracias a una combinación de técnicas de edición del genoma y trasplante de células tolerogénicas. In vitro Las células madre hematopoyéticas autólogas modificadas y las células dendríticas tolerogénicas pueden proteger las células β endógenas y recién generadas de la respuesta autoinmune de un paciente sin obstaculizar la vigilancia inmune de agentes infecciosos y transformaciones celulares malignas. Sin embargo, los métodos para generar células que cumplan con los estándares de calidad y seguridad para aplicaciones clínicas requieren un mayor refinamiento.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35414331/

Linfocitos infiltrantes de tumores para la terapia celular adoptiva: avances recientes, desafíos y direcciones futuras

La terapia celular adoptiva (ACT) con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) es un tipo altamente personalizado de inmunoterapia contra el cáncer. La ACT basada en TIL explota las TIL naturales, derivadas del tumor de los pacientes. Este tratamiento ha mostrado respuestas clínicas consistentes en el melanoma, y los resultados recientes apuntan hacia un uso potencial en múltiples diagnósticos de cáncer. Sin embargo, varias limitaciones han restringido el desarrollo clínico y la adaptación de ACT basada en TIL.

Áreas cubiertas: En esta revisión, presentamos los principios de ACT basado en TIL y discutimos las limitaciones más significativas para la eficacia terapéutica y su aplicación generalizada. Los temas de resistencia terapéutica (tanto innata como adquirida), toxicidad relacionada con el tratamiento y el nuevo tema de investigación de las barreras metabólicas en el microambiente tumoral (TME) están cubiertos.

Opinión de expertos: Hay muchas áreas de investigación en curso que se centran en mejorar la eficacia clínica y optimizar el ACT basado en TIL. Muchas estrategias han demostrado un gran potencial, en particular, estrategias que promueven la eficacia de TIL (como aumentar y aprovechar ex vivo la subpoblación de TILs reactivas a tumores) y procesos de fabricación. Los nuevos enfoques pueden ayudar a superar las limitaciones actuales y potencialmente dar como resultado que el ACT basado en TIL ingrese a la corriente principal de la terapia contra el cáncer en todos los tipos de tumores.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33879873/

Redes celulares que controlan la persistencia de células T en terapia celular adoptiva

La actividad antitumoral de las células T específicas de tumores endógenas o transferidas de forma adoptiva depende en gran medida de su estado de diferenciación. Ahora es evidente que las células T menos diferenciadas en comparación con las células T efectoras completamente diferenciadas tienen mejores efectos terapéuticos antitumorales debido a su mayor capacidad de expansión y su persistencia a largo plazo. En pacientes con cáncer, la presencia de células T endógenas o transferidas adoptivamente con memoria similar a un tallo o fenotipo precursor se correlaciona con mejores resultados terapéuticos. Los avances en nuestra comprensión de los estados de diferenciación de las células T a nivel epigenético y transcripcional han llevado al desarrollo de nuevos métodos para generar células T específicas del tumor, a saber,células T receptoras de antígeno quimérico - que son más persistentes y resistentes al desarrollo de la disfunción. Estos incluyen el uso de nuevos métodos de cultivo antes de la infusión, la modulación de la programación transcripcional, metabólica y/o epigenética, y estrategias que ajustan la señalización del receptor de antígeno. Esta revisión analiza las barreras y estrategias existentes para superarlas para la expansión y persistencia exitosa de las células T en el contexto de la inmunoterapia adoptiva de células T para cánceres sólidos. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34389174/

Interruptores de seguridad para terapia celular adoptiva

La transferencia adoptiva de células T alogénicas y genéticamente modificadas, como las células CAR-T y TCR-T, puede inducir una profunda reactividad inmune contra el tejido canceroso. Al mismo tiempo, estas terapias están asociadas con toxicidades graves fuera del objetivo y en el objetivo. Por esta razón, el desarrollo de interruptores de seguridad genética que se pueden utilizar para controlar la actividad de las células T in vivo se ha convertido en un campo activo de investigación. Con el espectro de tecnologías desarrolladas, el control reversible de los productos celulares ya sea por suministro o eliminación de moléculas pequeñas, por suministro de reguladores basados en proteínas, o por estímulos físicos como la luz, el ultrasonido o el calor, se ha vuelto factible. En esta revisión, describimos las clases mecanicistas de interruptores de seguridad genética, como el control basado en transcripción o basado en proteínas de receptores de antígenos, receptores divididos, etc,anticuerpos sensibles a moléculas pequeñas, así como controles remotos universales, y discuten sus ventajas y limitaciones.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31079800/

Terapia celular T adoptiva para tumores malignos sólidos

El uso de inmunoterapias para neoplasias sólidas y hematológicas ha demostrado efectos antitumorales duraderos. El uso de inhibidores de puntos de control permite la reactivación inmunológica del sistema inmunitario adaptativo contra los neoantigenos específicos del tumor y el rechazo efectivo. Los desarrollos recientes en la transferencia adoptiva de células T han demostrado un rechazo inmune efectivo de neoplasias malignas sólidas y una regresión duradera. La transferencia celular adoptiva implica la extracción de linfocitos T in vivo, la selección o introducción de células reactivas tumorales, la expansión in vitro y la entrega del producto de células T al paciente. Este artículo analiza los diferentes enfoques, desafíos y otras direcciones de la transferencia adoptiva de células T en neoplasias malignas sólidas.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35538791/

Papel del Metabolismo en la Terapia Adoptídica de Células T: Estrategias y Desafíos

Significado: La terapia de células inmunes implica la administración de células inmunes en pacientes, y se ha convertido en uno de los tipos más comunes de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. El conocimiento sobre la biología y el metabolismo de las células inmunes transferidas adoptivamente y los requisitos metabólicos de diferentes tipos de células en el tumor es fundamental para el desarrollo de la terapia celular inmune con mayor eficacia. 

Avances Recientes: Se ha demostrado que la terapia con células T adoptivas es efectiva en tipos limitados de cáncer. Diferentes tipos y generaciones de terapias adoptivas de células T han evolucionado en la última década. Esta revisión cubre los principios básicos y el desarrollo de estas terapias en el tratamiento del cáncer. 

Cuestiones Críticas: Nuestra revisión proporciona una visión general de los conceptos básicos sobre el metabolismo de las células T y destaca los requisitos metabólicos de las células T y las células T transferidas adoptivamente. 

Direcciones Futuras: La integración del conocimiento recién citado facilitará el desarrollo de estrategias para maximizar la expansión de las células T transferidas adoptivamente ex vivo y in vivo y para promover su durabilidad y efectos antitumorales

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35170589/

Avances recientes en la terapia celular adoptiva impulsada por biomateriales

Las inmunoterapias adoptivas basadas en la transferencia de células inmunes funcionales son muy prometedoras para tratar una amplia gama de enfermedades malignas, especialmente cánceres, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas. Sin embargo, los problemas de fabricación y las barreras biológicas conducen a una población insuficiente de células efectoras selectivas en sitios enfermos después de la transferencia adoptiva, lo que dificulta la traducción clínica efectiva. La convergencia de la inmunología, la biología celular y la ciencia de los materiales sienta las bases para desarrollar plataformas de ingeniería basadas en biomateriales para superar estos desafíos. Los biomateriales pueden diseñarse racionalmente para mejorar ex vivo la expansión de las células inmunes, agiliza la ingeniería funcional, facilita la entrega protectora de las células inmunes in situ, y navegue por las celdas infundidas in vivo. En este documento, esta revisión presenta un resumen completo de los últimos avances en estrategias basadas en biomateriales para mejorar la eficacia de la terapia celular adoptiva, centrándose en el diseño de biomateriales específicos de la función, y también discute los desafíos y perspectivas de este campo.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35880937/

Células T específicas de neoantígeno en terapia celular adoptiva

El santo grial de la terapéutica contra el cáncer es la destrucción de las células cancerosas, evitando el daño a las células normales. El cáncer es único de los tejidos normales debido a la presencia de mutaciones somáticas que se acumulan durante la tumorigénesis. Algunas mutaciones no sinónimas pueden dar lugar a antígenos peptídicos mutados (en lo sucesivo denominados neoantígenos) que pueden ser reconocidos específicamente por las células T. Por lo tanto, la orientación inmunológica de los neoantígenos representa una estrategia segura y prometedora para tratar a los pacientes con cáncer. Este artículo revisa la aplicación clínica de la terapia celular adoptiva dirigida a neoantígenos en pacientes con cánceres epiteliales.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33203697/

Enfoques Basados en Macrófagos para la Inmunoterapia del Cáncer

La terapia celular adoptiva con células T modificadas genéticamente ha generado resultados emocionantes en tumores malignos hematológicos, pero su aplicación a tumores sólidos ha demostrado ser un desafío. Esta brecha ha estimulado la investigación de células inmunes alternativas como terapéuticas. Los macrófagos son potentes células efectoras inmunes cuya plasticidad funcional conduce a la función antitumoral y protumoral en diferentes entornos, y esta plasticidad ha llevado a esfuerzos notables para agotar o repolarizar los macrófagos asociados a tumores. Alternativamente, los macrófagos podrían transferirse adoptivamente después ex vivomodificación genética. En esta revisión, destacamos el papel de los macrófagos en los tumores sólidos, el progreso realizado con las modalidades inmunoterapéuticas centradas en los macrófagos y la aparición de la terapia con células de macrófagos receptoras de antígenos quiméricos.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36083784/

Inmunoterapias contra el Cáncer Basadas en Macrófagos Genéticamente Diseñados

Las inmunoterapias anticancerígenas son terapias dirigidas a provocar respuestas inmunitarias contra las células tumorales. Las inmunoterapias basadas en la transferencia adoptiva de células inmunitarias modificadas por ingeniería han generado grandes esperanzas de curas debido al éxito de la terapia con células T receptoras de antígenos quiméricos en el tratamiento de algunas neoplasias malignas hematológicas. Paralelamente, los avances en análisis detallados del microambiente de muchos tumores sólidos utilizando enfoques de alta dimensión han establecido los orígenes y la presencia abundante de macrófagos asociados a tumores. Estos macrófagos tienen un fenotipo antiinflamatorio y promueven el crecimiento tumoral a través de una variedad de mecanismos. Se han realizado intentos para diseñar macrófagos con receptores quiméricos o transgenes para contrarrestar sus actividades protumorales y promover sus funciones antitumorales, como la fagocitosis de las células cancerosas,presentación de antígenos tumorales y producción de citocinas inflamatorias. En esta revisión, cubrimos los avances actuales en la ingeniería de células mieloides para combatir el cáncer, así como las perspectivas potenciales para los tratamientos con células mieloides.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36577059/

Conjugación de citoquinas para mejorar la terapia con células T

Las terapias adoptivas de transferencia de células T (ACT) sufren una serie de limitaciones (por ejemplo, un control deficiente de los tumores sólidos), y al combinar ACT con la terapia con citoquinas puede mejorar la efectividad, esto también da como resultado efectos secundarios significativos. Aquí, describimos un enfoque de nanotecnología para mejorar la eficacia de las terapias ACT al etiquetar metabólicamente las células T con nanopartículas de azúcar no naturales, permitir la conjugación directa de citocinas antitumorales sobre la superficie de las células T durante el proceso de fabricación. Esto permite la actividad local concentrada de citocinas tóxicas de otro modo. Este enfoque aumenta la infiltración de células T en tumores sólidos, activa el sistema inmunológico del huésped hacia una respuesta de tipo 1, fomenta la propagación del antígeno,y mejora el control de los tumores sólidos agresivos y logra la regresión completa del cáncer de sangre con dosis no curativas de células CAR-T. En general, este método proporciona un enfoque efectivo y fácilmente integrado al proceso de fabricación actual de ACT para aumentar la eficacia en varios entornos.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35958615/

Terapia de células B adoptivas para la infección viral crónica

Las terapias basadas en células T han sido ampliamente exploradas para el tratamiento del cáncer y la infección crónica, pero las terapias basadas en células B han permanecido en gran medida inexploradas. Para estudiar el efecto de la terapia con células B, transferimos adoptivamente células B específicas del virus a ratones que estaban infectados crónicamente con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV). La transferencia adoptiva de células B específicas de virus dio como resultado un aumento en los títulos de anticuerpos y una reducción de las cargas virales. Es importante destacar que la eficacia de la terapia con células B dependía en parte de las funciones efectoras de anticuerpos, y se mejoró mediante la cotransferencia de células T CD4 específicas del virus. Estos hallazgos proporcionan una prueba de concepto de que la terapia adoptiva con células B puede ser efectiva para el tratamiento de infecciones crónicas, pero la provisión de células T CD4 específicas de virus puede ser crítica para una neutralización óptima del virus.

Puntos Clave:

Células madre e ingeniería genética permiten terapias personalizadas y específicas.

CRISPR-Cas9 impulsa la precisión en la edición genética para tratamientos más efectivos.

La inmunoterapia, como Car-T cells, muestra eficacia en el tratamiento del cáncer.

Desafíos incluyen seguridad a largo plazo, eficiencia y consideraciones éticas.

La interconexión de tecnologías ofrece soluciones más completas y efectivas.

Resultados prometedores en ensayos clínicos indican avances significativos.

La adaptación regulatoria es esencial para garantizar seguridad y eficacia en la aplicación clínica.