La Microglía en el Sistema Nervioso Humano

La microglía, células especializadas del sistema nervioso central, desempeñan un papel crítico en la homeostasis y respuesta inmunológica del cerebro humano, representa un componente vital en la arquitectura funcional del sistema nervioso humano. Su versatilidad estructural y funciones multifacéticas subrayan su importancia en la salud cerebral. Aunque su activación puede contribuir a la patogénesis de diversas enfermedades neurológicas, comprender sus complejidades ofrece oportunidades para intervenciones terapéuticas específicas.

La microglía, células inmunes residentes en el cerebro, han ganado una atención significativa en la investigación neurocientífica. Su capacidad para monitorear el entorno cerebral, detectar cambios patológicos y participar en procesos inmunológicos les confiere un papel central en la protección del sistema nervioso.

1.- Características Morfológicas: Desde una perspectiva morfológica, la microglía exhibe una notable diversidad estructural. Su forma ramificada en condiciones saludables contrasta con su capacidad de activarse, adoptando morfologías ameboides en respuesta a estímulos patológicos. Esta adaptabilidad estructural refleja su versatilidad funcional en diferentes contextos neurobiológicos.

• La morfología de la microglía, en constante evolución para adaptarse a su entorno, presenta una complejidad estructural que refleja su versatilidad funcional. En condiciones saludables, las células microgliales adoptan una forma ramificada, con procesos largos y delgados que exploran el microambiente cerebral. Estos procesos permiten una exploración minuciosa del tejido circundante, facilitando la detección temprana de cambios sutiles.
• Sin embargo, su morfología no es estática; la microglía es capaz de modificar su forma en respuesta a señales específicas. Ante estímulos patológicos, estas células pueden activarse y transformarse en una morfología ameboide, caracterizada por cuerpos celulares redondeados y procesos retráctiles. Esta transición refleja su capacidad para movilizarse hacia áreas de lesión o daño, donde desempeñan un papel activo en la fagocitosis de material celular extraviado y células muertas.
•     • La dinámica morfológica de la microglía no se limita a cambios estructurales obvios. Estudios más recientes han revelado que, incluso en su forma ramificada, las extensiones celulares pueden exhibir movimientos oscilatorios, sugiriendo una continua vigilancia del entorno neuronal. Este comportamiento dinámico destaca la adaptabilidad intrínseca de la microglía, permitiéndole ajustar su arquitectura en respuesta a señales químicas y físicas.
• La heterogeneidad morfológica de la microglía no solo se observa entre estados activados y en reposo, sino también dentro de una población de microglía aparentemente homogénea. Investigaciones más detalladas han identificado subpoblaciones con morfologías específicas, indicando la existencia de fenotipos microgliales especializados. Esta variabilidad morfológica entre subpoblaciones podría estar relacionada con funciones específicas dentro del espectro de respuestas inmunológicas y de mantenimiento del sistema nervioso.
• En términos de dimensiones, las células microgliales exhiben variaciones notables en tamaño y complejidad estructural, lo que sugiere una especialización funcional aún más refinada. Desde microglía con procesos extensos y finos hasta aquellas con morfologías más compactas, la heterogeneidad morfológica subraya la diversidad funcional que estas células pueden ofrecer en la respuesta del sistema nervioso a diversos desafíos fisiológicos y patológicos.

La morfología de la microglía refleja no solo su estado funcional, sino también su capacidad para adaptarse a la complejidad del entorno cerebral. La plasticidad morfológica de estas células no solo implica cambios estructurales obvios, sino también movimientos oscilatorios y una variabilidad intrínseca que sugiere una red de funciones altamente especializadas dentro del complejo sistema nervioso humano.

2.- Funciones Esenciales: La microglía desempeña funciones esenciales en el mantenimiento del entorno cerebral. Su capacidad para fagocitar patógenos y detritus celulares contribuye a la limpieza y reparación de tejidos. Además, actúa como regulador clave de la neuroinflamación, influyendo en la respuesta inmunológica del sistema nervioso.

La microglía, en su calidad de principal célula inmune residente en el sistema nervioso central, desempeña funciones esenciales para el mantenimiento de la homeostasis cerebral y la respuesta inmunológica. Su papel va más allá de simplemente participar en procesos defensivos; la microglía actúa como un regulador crucial de diversos aspectos neurobiológicos.

• Fagocitosis y Limpieza Celular: Una de las funciones fundamentales de la microglía es la fagocitosis, un proceso mediante el cual las células eliminan material no deseado, células muertas y patógenos. En el contexto cerebral, las microglías desempeñan un papel activo en la limpieza de detritus celulares resultantes de la actividad neuronal normal y, crucialmente, en respuesta a eventos patológicos como lesiones o infecciones. Este papel de "limpiadoras celulares" contribuye directamente al mantenimiento de un entorno cerebral saludable.
• Regulación de la Neuroinflamación: La microglía actúa como un regulador clave en la respuesta inmunológica del sistema nervioso central. Ante desafíos como infecciones o lesiones, las microglías pueden activarse, liberando mediadores inflamatorios como citocinas y quimiocinas. Sin embargo, su capacidad para modular la magnitud y duración de la respuesta inflamatoria es crucial para evitar daños colaterales. En condiciones normales, la microglía ejerce funciones antiinflamatorias, contribuyendo a la prevención de respuestas inmunológicas excesivas que podrían ser perjudiciales para las células neuronales circundantes.
• Modulación de la Plasticidad Sináptica: La interacción entre la microglía y las neuronas va más allá de la respuesta inmunológica. Estudios recientes han revelado que estas células desempeñan un papel activo en la modulación de la plasticidad sináptica. La microglía participa en la eliminación de sinapsis no utilizadas o dañadas, un proceso crucial durante el desarrollo cerebral y en la adaptación continua del cerebro a su entorno. Esta capacidad de modulación sináptica sugiere que la microglía contribuye a la refinación y optimización de la red neuronal.
• Comunicación Bidireccional con Neuronas: La microglía establece una comunicación bidireccional con las neuronas, influyendo en su actividad y, a su vez, siendo influenciada por ellas. Esta interacción es vital para el mantenimiento de la salud neuronal. Por ejemplo, la liberación de factores neurotróficos por parte de las microglías puede apoyar la supervivencia y función de las neuronas. Además, la detección de señales neuronales anómalas puede desencadenar respuestas microgliales específicas para abordar problemas potenciales.
• Respuestas Específicas a Estímulos: La microglía no responde de manera uniforme a todos los estímulos; su comportamiento está altamente contextualizado. Diferentes patrones de activación pueden dar lugar a respuestas específicas adaptadas a la naturaleza del desafío. Esta capacidad de modular su respuesta según la naturaleza del estímulo subraya la sofisticación de la microglía en su función inmunológica y de mantenimiento.

La microglía no solo desempeña un papel fundamental en la defensa inmunológica del sistema nervioso central, sino que también contribuye a procesos clave como la eliminación de desechos celulares, la modulación sináptica y la comunicación intercelular. Su versatilidad funcional la posiciona como un elemento central en la salud y funcionamiento adecuado del complejo sistema nervioso humano.

3.- Interacción con Neuronas: La comunicación bidireccional entre la microglía y las neuronas es fundamental para el funcionamiento óptimo del cerebro. Estudios recientes revelan la participación activa de la microglía en la plasticidad sináptica y la modulación de la transmisión neuronal. Estas interacciones subrayan su papel no solo como células inmunológicas, sino también como actores dinámicos en la red neuronal.

• La interacción íntima entre la microglía y las neuronas constituye un componente esencial para la homeostasis y la funcionalidad óptima del sistema nervioso. Esta comunicación bidireccional va más allá de la mera respuesta inmunológica y refleja una conexión dinámica entre dos tipos celulares fundamentales en el tejido cerebral.
• Modulación de la Plasticidad Sináptica: Uno de los aspectos más fascinantes de la interacción microglía-neurona es su influencia en la plasticidad sináptica. La microglía participa en la eliminación selectiva de sinapsis, un fenómeno crítico en el desarrollo cerebral y la adaptación continua del tejido nervioso a cambios en el entorno. Esta capacidad para modular la plasticidad sináptica sugiere que las microglías no solo son agentes de respuesta inmunológica, sino también reguladores activos en la estructuración y optimización de las conexiones neuronales.
• Mensajeros de Factores Neurotróficos: La microglía contribuye al bienestar neuronal mediante la liberación de factores neurotróficos. Estas sustancias promueven la supervivencia, el crecimiento y la diferenciación neuronal. En situaciones normales, la microglía secreta factores como el factor de crecimiento derivado de células gliales (GDNF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la salud y la función neuronal.
• Detección de Señales Neuronales Anómalas: La microglía está equipada con receptores especializados que les permiten detectar señales específicas emitidas por neuronas en situaciones anómalas. Ante eventos como la lesión neuronal, la muerte celular o la presencia de patógenos, las microglías pueden activarse selectivamente para abordar la situación. Esta capacidad de percepción de señales anómalas subraya su papel como "centinelas" del entorno neuronal.
• Participación en Eventos Neurodegenerativos: En contextos neurodegenerativos, la interacción microglía-neurona cobra especial relevancia. La presencia de agregados patológicos, como placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer, desencadena respuestas microgliales específicas. Sin embargo, esta respuesta puede volverse perjudicial si persiste en un estado de activación prolongado, contribuyendo a la neuroinflamación y al daño neuronal. La dinámica de esta interacción en enfermedades neurodegenerativas sigue siendo un área de intensa investigación.
• Regulación de la Actividad Neuronal: La microglía también puede influir en la actividad neuronal directamente. Estudios recientes sugieren que las microglías pueden modular la excitabilidad neuronal a través de la liberación de sustancias moduladoras. Este fenómeno destaca un nivel adicional de complejidad en la regulación de la función neuronal, donde la microglía no solo responde a cambios, sino que también puede influir en la actividad neuronal en sí misma.

La interacción entre la microglía y las neuronas es un elemento vital en la orquestación del funcionamiento cerebral. Desde la modulación de la plasticidad sináptica hasta la liberación de factores neurotróficos y la regulación directa de la actividad neuronal, la microglía se posiciona como una participante activa en la armonía funcional del sistema nervioso. Comprender a fondo esta interacción proporciona una perspectiva más completa de la complejidad de los procesos biológicos en el tejido cerebral.

4.- Microglía en Condiciones Patológicas: Cuando se enfrenta a lesiones, enfermedades neurodegenerativas o inflamación crónica, la microglía puede activarse de manera prolongada, desencadenando respuestas inmunológicas exacerbadas. Este estado de activación persistente a menudo contribuye al daño neuronal y se asocia con diversas enfermedades neurológicas, desde la esclerosis múltiple hasta la enfermedad de Alzheimer.

• La microglía, en condiciones patológicas, desempeña un papel crítico, a menudo desviándose de su función típica de mantenimiento hacia respuestas exacerbadas que pueden contribuir al daño neuronal. Esta activación prolongada y a veces disfuncional de la microglía se asocia con una variedad de enfermedades neurológicas y neurodegenerativas.
• Activación Prolongada: En situaciones patológicas, la microglía puede experimentar una activación prolongada que se manifiesta en cambios morfológicos, liberación excesiva de citocinas proinflamatorias y una respuesta inmunológica desregulada. Esta activación prolongada a menudo contribuye al daño neuronal en lugar de proporcionar protección. Se observa comúnmente en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y el Parkinson.
• Neuroinflamación Crónica: La respuesta inflamatoria de la microglía, diseñada para proteger el sistema nervioso, puede convertirse en un factor perjudicial en condiciones patológicas. La liberación persistente de citocinas proinflamatorias puede inducir neuroinflamación crónica, contribuyendo al estrés oxidativo y la degeneración neuronal. Este estado inflamatorio prolongado está vinculado a la progresión de enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington.
• Contribución a la Patogénesis de Enfermedades Neurodegenerativas: La participación de la microglía en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas es evidente en múltiples niveles. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, la microglía puede rodear las placas amiloides, pero su capacidad para eliminar estas acumulaciones patológicas puede verse comprometida, exacerbando la neurodegeneración. En la esclerosis múltiple, la activación de la microglía contribuye a la desmielinización y al daño axonal.
• Desregulación de la Respuesta Inmunológica: La microglía, en un estado patológico, a menudo responde de manera desregulada a los estímulos. En lugar de coordinar una respuesta inmunológica equilibrada, la activación descontrolada puede resultar en la liberación excesiva de moléculas proinflamatorias y la exacerbación del daño tisular. Este fenómeno es especialmente evidente en enfermedades autoinmunes del sistema nervioso, como la esclerosis múltiple.
• Papel en la Neurodegeneración Secundaria: En lesiones cerebrales traumáticas o eventos isquémicos, la microglía puede contribuir a la neurodegeneración secundaria. La respuesta inicial a la lesión puede desencadenar una cascada de eventos que involucran la liberación de sustancias neurotóxicas y la activación de vías inflamatorias, exacerbando el daño y contribuyendo a la pérdida neuronal.
• Estrategias Terapéuticas para Modular la Microglía Patológica: Dado el papel central de la microglía en condiciones patológicas, las estrategias terapéuticas dirigidas a modular su respuesta han surgido como enfoques potenciales. La regulación de la activación microglial excesiva, la reducción de la liberación de citocinas proinflamatorias y la promoción de su función de limpieza podrían ser estrategias clave en la búsqueda de tratamientos para enfermedades neurodegenerativas.

La microglía en condiciones patológicas puede pasar de ser un defensor a ser un contribuyente al daño neuronal. Comprender los mecanismos de activación y desregulación en diversas enfermedades neurológicas es crucial para desarrollar enfoques terapéuticos precisos que puedan modular la respuesta microglial hacia un estado más beneficioso para la salud cerebral.

5.- Regulación Genética: La regulación genética de la microglía es un área de investigación en constante evolución. Avances en la identificación de perfiles genéticos específicos han revelado la heterogeneidad de las poblaciones de microglía y su respuesta única a diferentes estímulos. Esta comprensión a nivel molecular proporciona insights cruciales para desarrollar enfoques terapéuticos precisos.

• La regulación genética de la microglía es un campo de investigación en constante expansión que ha revelado la complejidad y la diversidad de estas células inmunológicas en el sistema nervioso central. La expresión génica en la microglía no solo determina su fenotipo en condiciones normales, sino que también juega un papel crucial en su respuesta a estímulos patológicos y en la heterogeneidad funcional de estas células.
• Perfiles Genéticos Específicos: Estudios recientes han identificado perfiles genéticos específicos que caracterizan a diferentes estados funcionales de la microglía. La expresión diferencial de genes relacionados con la inflamación, la fagocitosis, la señalización celular y otros procesos, distingue claramente entre microglía en reposo y microglía activada. Este conocimiento ha proporcionado una visión más profunda de la plasticidad genética de estas células y cómo se ajustan para cumplir diversas funciones.
• Heterogeneidad de Poblaciones Microgliales: La heterogeneidad de la microglía no solo se refleja en su morfología y función, sino también en su perfil genético. La identificación de subpoblaciones microgliales con expresión génica única ha llevado a la comprensión de que diferentes células microgliales pueden tener funciones especializadas en respuesta a estímulos específicos. Esta heterogeneidad sugiere que la microglía, lejos de ser uniforme, tiene subconjuntos genéticos que se activan selectivamente según el contexto.
• Epigenética en la Regulación Microglial: Además de la regulación directa de la expresión génica, la epigenética desempeña un papel fundamental en la regulación microglial. Cambios en la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la expresión de microARNs pueden influir en la respuesta de la microglía a diversos estímulos. La comprensión de estos mecanismos epigenéticos proporciona una capa adicional de complejidad y modulación fina en la regulación genética de la microglía.
• Plasticidad Genética en Respuesta a Estímulos: La plasticidad genética de la microglía se manifiesta claramente en su capacidad para ajustar su perfil génico en respuesta a estímulos específicos. Por ejemplo, la activación microglial en presencia de patógenos inducirá la expresión de genes involucrados en la respuesta inmunológica, mientras que la detección de daño neuronal puede desencadenar la expresión de genes relacionados con la fagocitosis y la reparación tisular.
• Implicaciones Terapéuticas: La comprensión profunda de la regulación genética de la microglía tiene implicaciones terapéuticas significativas. La posibilidad de modular selectivamente la expresión de genes en la microglía abre nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas y personalizadas. Estrategias que apunten a la regulación de genes específicos podrían modular la respuesta microglial en contextos patológicos sin afectar negativamente sus funciones esenciales en condiciones normales.

La regulación genética de la microglía es un aspecto fundamental de su plasticidad y función. Comprender cómo la expresión génica se ajusta en diferentes contextos proporciona información valiosa sobre los mecanismos subyacentes a la variabilidad funcional de estas células y ofrece oportunidades para intervenciones terapéuticas más precisas y efectivas.

6.- Metodologías de Investigación: El estudio de la microglía se beneficia de técnicas avanzadas, como la microscopía de dos fotones y la secuenciación de células individuales. Estas herramientas permiten la observación detallada de la dinámica microglial en tiempo real y la caracterización de subpoblaciones, mejorando nuestra comprensión de su comportamiento en contextos normales y patológicos.

• El estudio de la microglía ha experimentado avances significativos gracias a la aplicación de metodologías de investigación avanzadas que permiten una observación detallada y una caracterización más precisa de estas células en el sistema nervioso central.
• Microscopía de Dos Fotones: La microscopía de dos fotones ha revolucionado la visualización de la microglía en tiempo real en entornos in vivo. Esta técnica utiliza pulsos de láser de baja energía para excitar fluoróforos específicos, permitiendo la observación de células microgliales con una resolución espacial excepcional. La capacidad de realizar seguimientos longitudinales ha facilitado la comprensión dinámica de la morfología y el comportamiento de la microglía en respuesta a diferentes estímulos.
• Secuenciación de Células Individuales: La secuenciación de células individuales ha sido fundamental para desentrañar la heterogeneidad genética de la microglía. Esta técnica permite analizar el transcriptoma de células individuales, revelando patrones de expresión génica únicos. La identificación de subpoblaciones microgliales y la comprensión de su firma genética específica han sido posibles gracias a la precisión de esta metodología.
• Microscopía Confocal y de Fluorescencia: La microscopía confocal y de fluorescencia sigue siendo una herramienta invaluable para la observación detallada de la morfología microglial y su interacción con otros componentes celulares en tejidos. El uso de marcadores fluorescentes específicos permite la identificación y cuantificación de cambios morfológicos, así como la visualización de procesos de fagocitosis y otros eventos dinámicos a nivel celular.
• Técnicas de Cultivo Celular: Los cultivos celulares de microglía ofrecen un entorno controlado para estudios in vitro. Estas células pueden ser aisladas y mantenidas en condiciones específicas, permitiendo la manipulación experimental y la observación directa de respuestas microgliales a diversos estímulos. Los cultivos primarios y las líneas celulares proporcionan herramientas esenciales para investigaciones más centradas en mecanismos moleculares y funciones específicas.
• Imágenes por Resonancia Magnética (IRM) y Tomografía por Emisión de Positrones (PET): Técnicas de imágenes no invasivas, como la IRM y la PET, permiten estudiar la microglía en contextos clínicos y preclínicos. Marcadores específicos para la microglía, como ligandos para el receptor translocador de la benzodiazepina (TSPO), han facilitado la visualización y cuantificación de la activación microglial en el cerebro humano, proporcionando información valiosa en estudios sobre enfermedades neurológicas.
• Análisis de Citometría de Flujo: La citometría de flujo ha sido esencial para el análisis cuantitativo de poblaciones microgliales. Esta técnica permite la identificación y clasificación de células en base a marcadores de superficie específicos. La combinación de citometría de flujo con técnicas de clasificación de células vivas y muertas facilita el estudio de la viabilidad y la activación microglial en diferentes condiciones experimentales.
• Modelos de Ratones Transgénicos y Knockout: La generación de ratones transgénicos y knockout específicos para genes relacionados con la microglía ha sido instrumental en la comprensión de la función y regulación de estas células. Estos modelos permiten manipular selectivamente la expresión génica en la microglía, brindando información crucial sobre la contribución de genes específicos a la activación, la función y las respuestas microgliales.

En conjunto, estas metodologías han permitido un avance significativo en la comprensión de la microglía en diversos contextos, desde la salud cerebral hasta las condiciones patológicas. La combinación de enfoques in vivo, in vitro y clínicos ha proporcionado una perspectiva integral para abordar la complejidad de estas células inmunológicas en el sistema nervioso central.

Fuentes:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28268115/

El resveratrol regula la polarización M1/M2 de la microglía a través de PGC-1α en condiciones de lesión neuroinflamatoria

La microglía es la célula primaria que ejerce la función inmunitaria en el sistema nervioso central (SNC), y cada vez hay más pruebas de que actúa como agente clave en el inicio de las enfermedades neurodegenerativas. En la actualidad se reconoce que la microglía tiene plasticidad funcional y fenotipos duales, el proinflamatorio M1 y el antiinflamatorio M2. La inhibición del fenotipo M1 y la estimulación del fenotipo M2 se han sugerido como un enfoque terapéutico potencial para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la neuroinflamación. Se ha demostrado que el resveratrol ejerce efectos antiinflamatorios al suprimir la activación de la microglía M1. Sin embargo, el papel del resveratrol en la regulación de la polarización de la microglía y los mecanismos moleculares implicados no se han aclarado completamente. En este estudio, hemos probado si el resveratrol podría suprimir la activación de la microglía mediante la promoción de la polarización de la microglía hacia el fenotipo M2 a través de PGC-1α mediante la medición de M1 y M2 marcadores in vitro e in vivo. Nuestro estudio demostró que el resveratrol reduce el daño inflamatorio y promueve la polarización de la microglía hacia el fenotipo M2 en la neuroinflamación inducida por LPS. Además, el resveratrol mejoró el comportamiento de enfermedad inducida por LPS en ratones. La promoción de los efectos de resveratrol en M2 polarización se atenuaron por nocaut PGC-1α. PGC-1α no sólo suprimió LPS-evocados M1 marcador de expresión por la inhibición de la actividad de NF-κB, pero también aumentó M2 marcador de expresión por la coactivación de la STAT6 y STAT3 vías. Proponemos que la sobreexpresión de PGC-1α por el resveratrol podría ser un enfoque terapéutico potencial para suprimir la neuroinflamación mediante la regulación de la polarización de la microglía.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23252647/

Revisión: patrones de activación de microglia y su identificación en el cerebro humano

La microglia en el sistema nervioso central generalmente se mantiene en un estado inactivo. Cuando se activan, pueden realizar muchas funciones diversas que pueden ser beneficiosas o perjudiciales dependiendo de la situación. Aunque la activación microglial puede ir acompañada de cambios en la morfología, los cambios morfológicos no pueden predecir con precisión la función que está realizando una célula microglial. Los estudios de macrófagos periféricos y los estudios in vitro y en animales de microglia han dado como resultado la definición de estados de activación específicos: M1 (activación clásica) y M2 (a veces subdividido en activación alternativa y desactivación adquirida). Algunos autores han sugerido que estos podrían ser un continuo superpuesto de funciones en lugar de categorías discretas. En esta revisión, consideramos los aspectos traslacionales de nuestro conocimiento de la microglia:específicamente, discutimos la cuestión de en qué medida existen diferentes estados de activación de la microglia en el sistema nervioso central humano, qué herramientas se pueden utilizar para identificarlas y la evidencia emergente de tales cambios en el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29196460/

Microglia en la enfermedad de Alzheimer

La proliferación y activación de la microglia en el cerebro, concentrada alrededor de las placas amiloides, es una característica prominente de la enfermedad de Alzheimer (EA). Los datos de genética humana apuntan a un papel clave para la microglia en la patogénesis de la EA. La mayoría de los genes de riesgo para la EA están altamente expresados (y muchos se expresan selectivamente) por la microglia en el cerebro. Existe una creciente evidencia de que la microglía protege contra la incidencia de la EA, ya que las actividades microgliales deterioradas y las respuestas microgliales alteradas a la óxido de amiloide se asocian con un mayor riesgo de EA. Por otro lado, también hay abundante evidencia de que la microglia activada puede ser perjudicial para las neuronas. La microglia puede mediar en la pérdida de sinapsis mediante el engullimiento de sinapsis, probablemente a través de un mecanismo dependiente del complemento;también pueden exacerbar la patología tau y secretar factores inflamatorios que pueden dañar las neuronas directamente o mediante la activación de astrocitos neurotóxicos. Los perfiles de expresión génica indican múltiples estados de activación microglial en entornos de enfermedades neurodegenerativas, lo que podría explicar los roles dispares de la microglia en el desarrollo y la progresión de la patología de la EA.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33168021/

El fenotipo diabético en ratones y humanos reduce el número de microglia alrededor de las placas de amiloide

 La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común y la diabetes tipo 2 (T2D) desempeña un papel importante en la concesión del riesgo de EA. Aunque la EA y la T2D comparten características comunes, los mecanismos moleculares comunes que subyacen a estas dos enfermedades siguen siendo difíciles de alcanzar.

Métodos: Los ratones con diferentes antecedentes genéticos relacionados con AD y/o tauopatía (APPswe/PS1dE9, Tau P301L y APPswe/PS1dE9/Tau P301L) fueron alimentados durante 6 meses con dieta estándar o dieta occidental típica (TWD). Después de las evaluaciones conductuales y metabólicas de los ratones, se dilucidaron los efectos de TWD en la expresión génica global, así como en la neurita distrófica y la patología de la microglia. En consecuencia, los aspectos mecanicistas relacionados con la autofagia, la supervivencia celular, la captación fagocítica y la vía de señalización Trem2/Dap12 se evaluaron en microglia tras la modulación de la señalización PI3K-Akt. Evaluar si los resultados derivados del modelo de ratón se traducen en pacientes humanos, los efectos del fenotipo diabético sobre la patología microglial se evaluaron en biopsias corticales de pacientes idiopáticos con hidrocefalia de presión normal (iNPH) que abarcaban la patología del amiloide.

Resultados: TWD condujo a la obesidad y al fenotipo diabético en todos los ratones, independientemente del trasfondo genético. TWD también exacerbó la memoria y el deterioro del aprendizaje en los ratones APPswe / PS1dE9 y Tau P301L. El análisis de la red de coexpresión de genes reveló respuestas microgliales deterioradas a las patologías relacionadas con AD en los ratones APPswe / PS1dE9 y APPswe / PS1dE9 / Tau P301L en TWD, apuntando específicamente hacia la funcionalidad microglial aberrante debido a la señalización aguas abajo alterada de Trem2 y PI3K-Akt. En consecuencia, se descubrieron menos microglia, que no mostraban cambios morfológicos, y un mayor número de neuritas distróficas alrededor de placas β-amiloides en el hipocampo de los ratones TWD. Los estudios mecanicistas en la microglia del ratón revelaron que la interferencia de la señalización de PI3K-Akt disminuyó significativamente la absorción fagocítica y la respuesta proinflamatoria. Además,se detectó una mayor actividad de la Syk-quinasa tras la activación inducida por ligando de la señalización de Trem2/Dap12. Finalmente, la caracterización de la patología microglial en biopsias corticales de pacientes con iNPH reveló una disminución significativa en el número de microglia por placa de amiloide en individuos obesos con T2D concomitante en comparación con ambos peso normal y personas obesas sin T2D.

Conclusiones: Colectivamente, estos resultados sugieren que el fenotipo diabético en ratones y humanos se asocia mecánicamente con respuestas microgliales anormalmente reducidas a la patología de la amiloide y sugieren además que la EA y la T2D comparten mecanismos de patomecanismos superpuestos, probablemente involucrando función inmune alterada en el cerebro.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37874482/

Niebla cerebral: una Revisión Narrativa del Trastorno Cognitivo Misterioso Más Común en COVID-19

Han pasado más de tres años desde que COVID-19 impactó las vidas de millones de personas, muchas de las cuales sufren efectos a largo plazo conocidos como de larga distancia. A pesar de las quejas multiorgánicas en los de larga distancia, los signos y síntomas asociados con las características cognitivas comúnmente conocidas como "niebla cerebral" ocurren en pacientes con COVID mayores de 50 años, mujeres, obesidad y asma en exceso. La niebla cerebral es un conjunto de síntomas que incluyen deterioro cognitivo, incapacidad para concentrarse y realizar múltiples tareas, y pérdida de memoria a corto y largo plazo. Por supuesto, la niebla cerebral contribuye a altos niveles de ansiedad y estrés, lo que requiere una respuesta empática a este grupo de pacientes con COVID. Aunque la etiología de la niebla cerebral en COVID-19 es actualmente desconocida, con respecto a los mecanismos de patogénesis, existen las siguientes hipótesis:la activación de astrocitos y microglia para liberar citoquinas proinflamatorias, la agregación de proteína tau y la entrada de COVID-19 en el cerebro pueden desencadenar una reacción autoinmune. Actualmente no hay pruebas específicas para detectar la niebla cerebral o cualquier método específico de rehabilitación cognitiva. Sin embargo, un estilo de vida saludable puede ayudar a reducir los síntomas hasta cierto punto, y el manejo clínico basado en los síntomas también es adecuado para minimizar los efectos secundarios de la niebla cerebral en pacientes con COVID-19. Por lo tanto, esta revisión analiza los mecanismos de la patogénesis del SARS-CoV-2 que pueden contribuir a la niebla cerebral, además de algunos enfoques para proporcionar terapias que pueden ayudar a los pacientes con COVID-19 a evitar los molestos síntomas de niebla cerebral.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15681802/

La microglía como puente potencial entre el péptido beta amiloide y tau

La inflamación es un componente crítico de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA), que consiste en la activación tanto de la microglía como de los astrocitos. La microglía activada y los astrocitos reactivos se encuentran dentro y alrededor de las placas de beta amiloide extraneuronales y se cree que facilitan la eliminación de estos depósitos del parénquima cerebral. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que la activación crónica de la microglía, presumiblemente a través de la secreción de citoquinas y moléculas reactivas, puede exacerbar la patología de la placa, así como potenciar la hiperfosforilación de tau y el posterior desarrollo de ovillos neurofibrilares. Así pues, la supresión de la actividad microglial en el cerebro de la EA se ha considerado un tratamiento potencial de la EA y puede ralentizar la progresión de la enfermedad. En esta línea, los fármacos antiinflamatorios, en particular los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), disminuyen los efectos de la patología de la EA. En esta revisión, analizamos el mecanismo molecular de las respuestas inflamatorias en el cerebro de la EA, así como los modelos animales y las terapias actuales que utilizan AINE, antioxidantes e inmunoterapia como estrategias neuroprotectoras para la EA.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11455613/

Interacción microglial con beta-amiloide: implicaciones para la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer

La etiología de la enfermedad de Alzheimer (EA) implica un componente inflamatorio significativo como lo demuestra la presencia de niveles elevados de una amplia gama de moléculas proinflamatorias en el cerebro de la EA. Estas moléculas inflamatorias son producidas principalmente por la microglia activada, que se encuentra agrupada dentro y adyacente a la placa senil. Además, se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo de pacientes con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos reduce el riesgo y la incidencia de EA y retrasa la progresión de la enfermedad. La microglía responde a la deposición de beta-amiloide (Abeta) en el cerebro a través de la interacción de las formas fibrilares de amiloide con los receptores de la superficie celular, lo que lleva a la activación de cascadas de transducción de señales intracelulares.La activación de múltiples vías de señalización independientes en última instancia conduce a la inducción de la expresión génica proinflamatoria y la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Estos productos inflamatorios microgliales actúan en concierto para producir toxicidad neuronal y muerte. Los enfoques terapéuticos centrados en la inhibición de la respuesta inflamatoria local mediada por microglía en el cerebro con EA ofrecen nuevas oportunidades para intervenir en la enfermedad.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29784049/

Identificación y modulación terapéutica de un subconjunto proinflamatorio de microglia asociada a la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer

La microglia asociada a la enfermedad ( DAM ) representa perfiles microgliales transcripcionalmente distintos y específicos de neurodegeneración con un significado poco claro en la enfermedad de Alzheimer ( AD ). La comprensión de la heterogeneidad dentro de DAM y sus reguladores clave puede guiar la experimentación preclínica y el descubrimiento de fármacos.

Métodos: El análisis de red de coexpresión ponderado ( WGCNA ) se aplicó a conjuntos de datos transcriptomicos microgliales existentes de modelos de ratones de enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas para identificar módulos de genes altamente coexpresados. Estos módulos se contrastaron con las firmas conocidas de microglia homeostática y DAM para revelar una nueva heterogeneidad molecular dentro de DAM. Se realizaron estudios de validación citométrica de flujo para confirmar la existencia de distintas subpoblaciones DAM en modelos de ratón AD predichos por WGCNA. Los análisis de ontología génica junto con los enfoques de bioinformática revelaron objetivos farmacológicos y reguladores transcripcionales de módulos microgliales que se pronostica modular favorablemente la neuroinflamación en la EA.Estos estudios guiados in vivo e in vitro en modelos de ratón de neuroinflamación y neurodegeneración (5xFAD) para determinar si era factible la inhibición de la expresión génica proinflamatoria y la promoción del aclaramiento amiloide. Determinamos la relevancia humana de estos hallazgos al integrar nuestros resultados con los estudios de asociación de todo el genoma de la EA y los proteomas cerebrales post mortem de la EA humana y no relacionados con enfermedades.

Resultados: WGCNA aplicado a los datos de expresión génica microglial reveló un marco transcriptómico de activación microglial que predijo distintos fenotipos proinflamatorios y antiinflamatorios dentro de DAM, que confirmamos en AD y modelos de envejecimiento por citometría de flujo. El DAM proinflamatorio surgió anteriormente en modelos de ratón de AD y se caracterizaron por genes proinflamatorios (Tlr2, Ptgs2, Il12b, Il1b), marcador de superficie CD44, canal de potasio Kv1.3 y reguladores (NFkb, etc, Stat1, RelA) mientras que la DAM antiinflamatoria expresó genes fagocíticos (Igf1, Apoe, Myo1e), marcador de superficie CXCR4 con distintos reguladores (LXR in/or, Atf1). Como estrategias neuro-inmunomoduladoras, validamos el agonismo LXR in/sp y el bloqueo Kv1.3 por el péptido ShK-223 que promovió la DAM antiinflamatoria, inhibió la DAM proinflamatoria y aumentó el aclaramiento de A en modelos de EA.Los genes de riesgo de EA humana estaban altamente representados dentro de la microglia homeostática, lo que sugiere roles causales para la desregulación microglial temprana en la EA. Las proteínas DAM proinflamatorias se asociaron positivamente con la neuropatología y precedieron al deterioro cognitivo, lo que confirma la relevancia terapéutica de la inhibición de la DAM proinflamatoria en la EA.

Conclusiones: Proporcionamos un marco transcriptómico predictivo de activación microglial en neurodegeneración que puede guiar los estudios preclínicos para caracterizar y modular terapéuticamente la neuroinflamación en la EA

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35427810/

Células gliales en la enfermedad de Alzheimer: De los cambios neuropatológicos a las implicaciones terapéuticas

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo que suele desarrollarse lentamente y empeorar progresivamente con el tiempo. Aunque la investigación sobre la EA ha despertado cada vez más interés, aún no se conoce bien su patogénesis. Aunque la mayoría de los estudios se centran principalmente en las neuronas, los resultados de investigaciones recientes sugieren que las células gliales (especialmente la microglía y los astrocitos) están asociadas a la patogénesis de la EA y podrían proporcionar varias dianas terapéuticas posibles. Cada vez hay más pruebas de que la microglía puede proporcionar protección contra la patogénesis de la EA, ya que la microglía con funciones debilitadas y respuestas alteradas a las proteínas Aβ está relacionada con un riesgo elevado de EA. Curiosamente, numerosos hallazgos también sugieren que la activación microglial puede ser perjudicial para las neuronas. De hecho, la microglía puede inducir la pérdida de sinapsis a través del engullimiento de sinapsis, posiblemente a través de un proceso dependiente del complemento. Además, pueden empeorar la patología tau y liberar factores inflamatorios que causan daño neuronal directamente o a través de la activación de astrocitos neurotóxicos. Los astrocitos desempeñan un papel importante en diversas actividades cerebrales. Su deterioro puede mediar en la neurodegeneración y, en última instancia, en la retracción de las sinapsis, lo que provoca déficits cognitivos relacionados con la EA. La deposición de Aβ puede provocar la reactividad de los astrocitos, lo que a su vez puede tener efectos neurotóxicos y elevar la secreción de mediadores inflamatorios y citoquinas. Además, la inflamación inducida por la glía en la EA puede ejercer efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. Comprender las actividades de los astrocitos y la microglía en la regulación de la patogénesis de la EA facilitaría el desarrollo de nuevas terapias. En este artículo abordamos las implicaciones de la microglía y los astrocitos en la patogénesis de la EA. También discutimos los mecanismos de los agentes terapéuticos que exhiben efectos antiinflamatorios contra la EA.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25598354/

Roles Diferenciales de Microglia M1 y M2 en Enfermedades Neurodegenerativas

Una de las características más llamativas compartidas por varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la esclerosis lateral amiotrófica, es la neuroinflamación mediada por microglia. La evidencia creciente indica que la activación microglial en el sistema nervioso central es heterogénea, que se puede clasificar en dos tipos opuestos: fenotipo M1 y fenotipo M2. Dependiendo de los fenotipos activados, la microglia puede producir efectos citotóxicos o neuroprotectores. En esta revisión, nos centramos en el papel potencial de la microglía M1 y M2 y los cambios dinámicos de los fenotipos M1/M2 que están críticamente asociados con las enfermedades neurodegenerativas. En general, la microglia M1 predomina en el sitio de la lesión en la etapa final de la enfermedad,cuando se amortigua el proceso de inmunoresolución y reparación de la microglia M2. Esta transformación del fenotipo es muy complicada en la EA debido a la fagocitosis de la placa de ácido amiloide (A uf) distribuida regionalmente y los ovillos que se liberan en el espacio extracelular. Los estímulos endógenos que incluyen áridos agregados de synuclein, superóxido dismutasa mutada, A, y tau oligómeros existen en el medio que pueden activar persistentemente M1 respuestas proinflamatorias y finalmente conducir a la pérdida irreversible de neuronas. Los cambios de los fenotipos microgliales dependen de las etapas de la enfermedad y la gravedad; dominar el cambio específico de la etapa de los fenotipos M1/M2 dentro de las ventanas de tiempo apropiadas puede proporcionar un mejor beneficio terapéutico. Esta transformación del fenotipo es muy complicada en la EA debido a la fagocitosis de la placa de ácido amiloide (A uf) distribuida regionalmente y los ovillos que se liberan en el espacio extracelular. Los estímulos endógenos que incluyen áridos agregados de synuclein, superóxido dismutasa mutada, A, y tau oligómeros existen en el medio que pueden activar persistentemente M1 respuestas proinflamatorias y finalmente conducir a la pérdida irreversible de neuronas. Los cambios de los fenotipos microgliales dependen de las etapas de la enfermedad y la gravedad; dominar el cambio específico de la etapa de los fenotipos M1/M2 dentro de las ventanas de tiempo apropiadas puede proporcionar un mejor beneficio terapéutico. Esta transformación del fenotipo es muy complicada en la EA debido a la fagocitosis de la placa (A-fd) de la órbita de la órbita amiloide distribuida regionalmente y los ovillos que se liberan en el espacio extracelular. Los estímulos endógenos que incluyen áridos agregados de synuclein, superóxido dismutasa mutada, A, y tau oligómeros existen en el medio que pueden activar persistentemente M1 respuestas proinflamatorias y finalmente conducir a la pérdida irreversible de neuronas. Los cambios de los fenotipos microgliales dependen de las etapas de la enfermedad y la gravedad; dominar el cambio específico de la etapa de los fenotipos M1/M2 dentro de las ventanas de tiempo apropiadas puede proporcionar un mejor beneficio terapéutico.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31924476/

Microglia, Estrés en el Estilo de Vida y Neurodegeneración

Los últimos años han sido testigos de una revolución en nuestra comprensión de la biología de la microglia, incluyendo su papel principal en la etiología y la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas. Los avances tecnológicos han permitido la identificación de firmas microgliales en salud y enfermedad, incluyendo el desarrollo de nuevos modelos para investigar y manipular la microglia humana in vivo en el contexto de la enfermedad. Paralelamente, los estudios de asociación genética han identificado varios factores de riesgo genéticos asociados con la enfermedad de Alzheimer que están específicamente o altamente expresados por la microglia en el sistema nervioso central (SNC). Aquí, discutimos la evidencia del efecto del estrés, la dieta, los patrones de sueño, la actividad física y la composición de la microbiota en la biología de la microglia y consideramos cómo el estilo de vida podría influir en un individuo's predisposición a enfermedades neurodegenerativas. Discutimos cómo diferentes estilos de vida y factores ambientales podrían regular la microglia, lo que podría conducir a una mayor susceptibilidad a la enfermedad neurodegenerativa, y destacamos la necesidad de investigar la contribución de los factores ambientales modernos a la modulación de microglia en la neurodegeneración.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31518519/

Microglia en Desarrollo Cerebral, Homeostasis y Neurodegeneración

Los avances en la genética humana han implicado un número creciente de genes en enfermedades neurodegenerativas, proporcionando información sobre los procesos patológicos. Para la enfermedad de Alzheimer en particular, los estudios de asociación de todo el genoma y los estudios de expresión génica han enfatizado las contribuciones patogénicas de las células microgliales y los estudios motivados de la función/disfunción microglial. Aquí, resumimos la evidencia genética reciente de la participación microglial en la enfermedad neurodegenerativa con un enfoque en la enfermedad de Alzheimer, para la cual la evidencia es más convincente. Para proporcionar contexto para estos descubrimientos genéticos, discutimos cómo la microglía influye en el desarrollo del cerebro y la homeostasis, cómo cambian las características microgliales en la enfermedad y qué actividades microgliales probablemente influyen en el curso de la neurodegeneración. En total,nuestro objetivo es sintetizar diversos aspectos de la biología microglial y resaltar la microglia como posibles objetivos para intervenciones terapéuticas en enfermedades neurodegenerativas.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23413979/

Papel de la degradación endoproteolítica α y del desprendimiento de la proteína priónica en la neurodegeneración

La proteína priónica celular (PrP(C)) desempeña un papel importante en las enfermedades neurodegenerativas. En primer lugar, es el sustrato bien establecido para la conversión conformacional en su isoforma patógena (PrP(Sc)) que da lugar a enfermedades priónicas progresivas y fatales. Además, varios informes recientes destacan papeles importantes de PrP(C) en otras condiciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Dado que la PrP(C) está sujeta a procesamiento proteolítico, aquí discutimos los dos eventos principales de escisión en condiciones fisiológicas, escisión en el intervalo de tiempo y desprendimiento. Nos centramos en cómo estas escisiones y los fragmentos resultantes pueden afectar las enfermedades priónicas, así como otras proteinopatías neurodegenerativas. Finalmente, discutimos la sheddase recientemente identificada de PrP(C), a saber, la metaloproteasa ADAM10,con respecto al potencial terapéutico contra las enfermedades neurodegenerativas.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324021/

El ejercicio físico inhibe la inflamación y la activación microglial

La evidencia acumulada indica que el ejercicio puede mejorar la función cerebral y atenuar la neurodegeneración. Además de mejorar la neuroplasticidad al alterar la estructura y función sináptica en varias regiones del cerebro, el ejercicio también modula múltiples sistemas que se sabe que regulan la neuroinflamación y la activación glial. La microglia activada y varias citoquinas proinflamatorias desempeñan un papel activo en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. El propósito de esta revisión es resaltar los impactos del ejercicio en la activación microglial. También se discuten los posibles mecanismos implicados en la activación microglial modulada por ejercicio. Sin lugar a dudas, se necesitan más estudios para revelar los mecanismos detallados,pero este enfoque ofrece un potencial terapéutico para mejorar la salud cerebral de millones de personas mayores donde la intervención farmacológica ha fallado.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19475756/

Incidencia y riesgo de por vida de la enfermedad de las neuronas motoras en el Reino Unido: un estudio basado en la población

Estimar la incidencia y el riesgo de por vida de la enfermedad de las neuronas motoras (MND) en una muestra poblacional en el Reino Unido.

Métodos: Identificamos nuevos casos de MND durante el período 1990-2005 en la Base de datos de investigación de práctica general, que incluye información clínica de más de 3 millones de británicos inscritos en médicos generales seleccionados. Las personas con un primer diagnóstico médico de MND registrado en la base de datos se consideraron casos incidentes de la enfermedad. El valor predictivo positivo del diagnóstico basado en computadora se estimó mediante la revisión de una muestra de registros médicos de posibles casos de MND.

Resultados: En el período 1990-2005, se identificaron 830 nuevos casos de MND. La incidencia estandarizada por edad de MND fue de 2.6 por 100 000 personas por año en mujeres (95% IC: 2.3, 2.8) y 3.9 en hombres (95% IC: 3.6, 4.3). La incidencia para ambos sexos alcanzó su punto máximo entre 75 y 79 años. La tasa de MND en los hombres fue 54% más alta que en las mujeres (95% IC: 33%, 77%). El riesgo de por vida de MND, ajustándose por causas de muerte en competencia, fue de 1 en 472 (2.1 por 1000) en mujeres y 1 en 350 (2.9 por 1000) en hombres. No fue evidente ningún aumento en la incidencia de MND a lo largo del tiempo.

Conclusión: En esta base de datos basada en la población, encontramos que la incidencia de MND es mayor en hombres que en mujeres, alcanzando un máximo en ambos sexos entre 75 y 79 años.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25112676/

El estrés crónico disminuye los niveles basales de moléculas de señalización relacionadas con la memoria en el área CA1 del modelo de riesgo (subclínico) de la enfermedad de Alzheimer

Un factor importante que puede afectar a la gravedad y el momento de aparición de la enfermedad de Alzheimer (EA) es el estrés crónico. Los estudios epidemiológicos indican que las personas con estrés crónico tienen un mayor riesgo de desarrollar EA. El propósito de este estudio era revelar si el estrés psicosocial crónico podría acelerar la aparición de los síntomas de la EA, incluyendo cambios en los niveles basales de moléculas de señalización relacionadas con la cognición en sujetos con riesgo de padecer la enfermedad. Se investigó el efecto del estrés psicosocial crónico sobre los niveles basales de moléculas de señalización relacionadas con la memoria en el área CA1 del modelo de rata subclínica de EA. El modelo de rata subclínica asintomática de EA se indujo mediante infusión intracerebroventricular (ICV) continua con bomba osmótica de 160 pmol/día de Aβ1-42 durante 14 días. Las ratas fueron sometidas a estrés crónico mediante el modelo de intrusión por estrés psicosocial. El análisis por Western blot de los niveles proteicos basales de importantes moléculas de señalización en el área CA1 del hipocampo no mostró diferencias significativas entre el modelo de rata con EA subclínica y la rata control. Tras seis semanas de estrés psicosocial, el análisis molecular mostró que los animales subclínicos sometidos a estrés presentaban niveles basales significativamente reducidos de p-CaMKII y un ratio p-CaMKII/t-CaMKII disminuido, así como niveles basales disminuidos de p-CREB, CREB total y BDNF. Los presentes resultados sugieren que estos cambios en los niveles basales de las moléculas de señalización pueden ser responsables del deterioro del aprendizaje, la memoria y la LTP en este modelo de rata, lo que apoya la propuesta de que el estrés crónico puede acelerar la aparición de la EA en individuos susceptibles.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22201866/

El estrés psicosocial crónico expone el fenotipo de la enfermedad de Alzheimer en un nuevo modelo en riesgo

Debido a las extensas variaciones individuales en el momento del inicio y la gravedad de la forma esporádica prevalente de la enfermedad de Alzheimer (EA), se debe suponer que un factor externo relacionado con el paciente desempeña un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. Dado que el estrés se reconoce cada vez más como un factor externo en el desarrollo de la EA, una serie de laboratorios, incluido este laboratorio, han demostrado que el estrés crónico o la administración de corticosterona empeora el fenotipo AD en modelos transgénicos y no transgénicos de la enfermedad. Recientemente desarrollamos un nuevo modelo de riesgo que se correlaciona con individuos aparentemente normales que están predispuestos a desarrollar EA. Esta revisión es un recuento resumido de los hallazgos que hemos informado sobre el efecto del estrés psicosocial crónico en este modelo de riesgo de EA.Comportamiento (pruebas de aprendizaje y memoria),los hallazgos electrofisiológicos y moleculares indicaron que incluso el estrés psicosocial crónico leve transforma claramente este modelo de rata aparentemente normal en un fenotipo AD completo.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24028961/

Sueño, plasticidad y memoria: de las moléculas a las redes de todo el cerebro

A pesar de la ubicuidad del sueño a lo largo de la filogenia, su función sigue siendo elusiva. En esta revisión, consideramos un candidato convincente: la plasticidad cerebral asociada al procesamiento de la memoria. Centrándonos principalmente en la memoria dependiente del hipocampo en roedores y humanos, describimos pruebas moleculares, celulares, de redes, de todo el cerebro y de comportamiento que establecen un papel para el sueño tanto en la preparación para la codificación inicial de la memoria como en la posterior consolidación offline de la memoria. El sueño y la privación de sueño alteran bidireccionalmente las vías de señalización molecular que regulan la fuerza sináptica y controlan la transcripción de genes relacionados con la plasticidad y la traducción de proteínas. A nivel celular, la privación del sueño afecta a la excitabilidad celular necesaria para inducir la potenciación sináptica y acelera el deterioro de las formas de plasticidad sináptica de larga duración. En cambio, el sueño con movimientos oculares rápidos (MOR) y no rápidos (NREM) mejora la potenciación sináptica inducida previamente, aunque también se ha observado una despotenciación sináptica durante el sueño. Más allá de la dinámica unicelular, los conjuntos celulares a gran escala expresan la repetición coordinada de patrones de disparo relacionados con el aprendizaje previo durante el sueño NREM posterior. A nivel de todo el cerebro, se ha observado en humanos una (re)activación del hipocampo asociada al aprendizaje durante el sueño NREM. Además, las mismas oscilaciones corticales NREM asociadas con la repetición en roedores también promueven la consolidación de la memoria en el hipocampo humano, y este proceso puede manipularse utilizando señales de reactivación exógenas durante el sueño. Reflejando los hallazgos moleculares en roedores, las oscilaciones específicas del sueño NREM antes de la codificación refrescan la capacidad de aprendizaje del hipocampo humano, mientras que la privación del sueño, por el contrario, deteriora la actividad posterior del hipocampo y la codificación asociada. En conjunto, estos hallazgos a distintos niveles demuestran que la neurobiología única del sueño ejerce poderosos efectos sobre los mecanismos moleculares, celulares y de red de la plasticidad que rigen tanto el aprendizaje inicial como la posterior consolidación de la memoria a largo plazo.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37732312/

Desarrollo de la función neurovascular circadiana y sus implicaciones

El sistema neurovascular forma la interfaz entre el tejido del sistema nervioso central (SNC) y la sangre circulante. Desempeña un papel fundamental en la regulación del movimiento de iones, moléculas pequeñas y reguladores celulares dentro y fuera del tejido cerebral y en el mantenimiento de la salud del cerebro. La unidad neurovascular (NVU), las células que forman el vínculo estructural y funcional entre las células del cerebro y la vasculatura, mantiene la interfaz sangre-cerebro (BBI), controla el flujo sanguíneo cerebral, y vigila por lesiones. El sistema neurovascular es dinámico; se somete a una regulación estricta de las interacciones bioquímicas y celulares para equilibrar y apoyar la función cerebral. El desarrollo de un reloj circadiano intrínseco permite a la NVU anticipar los cambios rítmicos en la actividad cerebral y la fisiología corporal que ocurren durante el ciclo día-noche.El desarrollo de la función neurovascular circadiana implica múltiples tipos de células. Abordamos los aspectos funcionales del reloj circadiano en los componentes de la NVU y sus efectos en la regulación de la fisiología neurovascular, incluida la permeabilidad al BBI, el flujo sanguíneo cerebral y la inflamación. La interrupción del reloj circadiano afecta una serie de procesos fisiológicos asociados con la NVU, muchos de los cuales están correlacionados con un mayor riesgo de disfunción y enfermedad. En consecuencia, comprender la biología celular y la fisiología de la NVU es fundamental para disminuir las consecuencias de la función neurovascular deteriorada, incluida la hemorragia cerebral y la neurodegeneración. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37834373/

Impacto de la comunicación microbioma-cerebro en la neuroinflamación y la neurodegeneración

El microbioma intestinal desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la salud humana. Numerosos estudios demuestran que las alteraciones en la composición microbiana pueden afectar significativamente al desarrollo y la progresión de diversas enfermedades inmunomediadas que afectan tanto al tubo digestivo como al sistema nervioso central (SNC). Esta compleja interacción entre la microbiota, el intestino y el SNC se conoce como el eje intestino-cerebro. El papel de la microbiota intestinal en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas ha sido objeto de creciente atención en los últimos años, y las pruebas sugieren que la disbiosis intestinal puede contribuir al desarrollo y la progresión de la enfermedad. Estudios clínicos han demostrado alteraciones en la composición de la microbiota intestinal en pacientes con esclerosis múltiple, con una disminución de bacterias beneficiosas y un aumento de bacterias proinflamatorias. Además, los cambios en la comunidad microbiana se han relacionado con la patogénesis de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. La comunicación microbiota-intestino-cerebro puede influir en las enfermedades neurodegenerativas a través de diversos mecanismos, como la regulación de la función inmunitaria, la producción de metabolitos microbianos y la modulación de factores solubles derivados del huésped. Esta revisión describe la bibliografía actual sobre el eje intestino-cerebro y destaca los nuevos sistemas de comunicación que permiten la interacción entre la microbiota intestinal y el huésped y que podrían influir en la patogénesis de la neuroinflamación y la neurodegeneración.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37760916/

Explorando Mecanismos Mediados por Astrocitos en Trastornos del Sueño y Comorbilidad

Los astrocitos, las células más abundantes en el cerebro, son parte integral de la regulación del sueño. En el contexto de un entorno neural saludable, estas células gliales ejercen una profunda influencia en el ciclo sueño-vigilia, modulando tanto el movimiento ocular rápido (REM) como las fases de sueño no REM. Sin embargo, la literatura emergente subraya las perturbaciones en la función astrocítica como posibles factores etiológicos en los trastornos del sueño, ya sea como protopatía o comorbilidad. Como se sabe, los trastornos del sueño aumentan significativamente el riesgo de enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, metabólicas o psiquiátricas. Mientras tanto, los trastornos del sueño se examinan comúnmente como comorbilidades en diversas enfermedades neurodegenerativas, epilepsia y otras. Sobre la base de investigaciones existentes que examinan el papel de los astrocitos en los trastornos del sueño,esta revisión tiene como objetivo dilucidar los mecanismos potenciales por los cuales los astrocitos influyen en la regulación del sueño y contribuyen a los trastornos del sueño en los diversos entornos de las enfermedades cerebrales. La revisión enfatiza la importancia de los mecanismos mediados por astrocitos en los trastornos del sueño y sus comorbilidades asociadas, destacando la necesidad de más investigación.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33556444/

El efecto de la microglia envejecida sobre el deterioro sináptico y su relevancia en las enfermedades neurodegenerativas

La microglia cumple funciones clave en el sistema nervioso central (SNC), participando en el establecimiento y regulación de sinapsis y la red neuronal, y regulando los cambios plásticos dependientes de la actividad. Como sistema neuroinmune, responden a señales endógenas y exógenas para proteger el SNC. En el envejecimiento, uno de los principales cambios es el establecimiento del envejecimiento inflamatorio, una inflamación crónica leve que reduce la respuesta microglial a los factores estresantes. La neuroinflamación depende principalmente del aumento de la activación de la microglia. La sobreactivación de la microglía puede resultar en una capacidad reducida para realizar funciones normales relacionadas con la migración, el aclaramiento y la adopción de un estado antiinflamatorio, lo que contribuye a una mayor susceptibilidad a la neurodegeneración.El estrés oxidativo contribuye tanto al envejecimiento como a la progresión de las enfermedades neurodegenerativas. El aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la neuroinflamación asociada con la edad y los mecanismos dependientes de la enfermedad afectan la actividad sináptica y la neurotransmisión, lo que lleva a la disfunción cognitiva. Los astrocitos previenen la citotoxicidad de las células microgliales mediante mecanismos mediados por el factor de crecimiento transformante 1 (TGF 1). Sin embargo, la vía TGF-f1-Smad3 se ve afectada en el envejecimiento, y el deterioro relacionado con la edad de la señalización de TGF-fill puede reducir la activación protectora al tiempo que facilita la activación citotóxica de la microglia. Un análisis crítico sobre el efecto del envejecimiento de la microglia en la función neuronal es relevante para la comprensión de los cambios relacionados con la edad en la función neuronal. Aquí, presentamos evidencia en el contexto de la "hipótesis de desregulación microglial",lo que conduce a la reducción de las funciones protectoras y el aumento de la citotoxicidad de la microglia, para discutir los mecanismos implicados en los cambios neurodegenerativos y la enfermedad de Alzheimer.

Puntos clave:

La microglía, células inmunes residentes en el cerebro, desempeña un papel crucial en la homeostasis y respuesta inmunológica del sistema nervioso central.

Su morfología diversa refleja su capacidad para adaptarse funcionalmente a diferentes estados fisiológicos y patológicos.

Funciones esenciales incluyen la limpieza de detritus celulares, la regulación de la neuroinflamación y la modulación de la plasticidad sináptica.

La interacción bidireccional entre la microglía y las neuronas destaca su papel dinámico en la red neuronal.

En condiciones patológicas, la activación prolongada de la microglía puede contribuir al daño neuronal y está asociada con diversas enfermedades neurológicas.

La regulación genética y las avanzadas metodologías de investigación ofrecen insights cruciales para comprender y abordar la función de la microglía.

A pesar de su implicación en enfermedades, la comprensión profunda de la microglía proporciona oportunidades para intervenciones terapéuticas específicas.