Conexión importante entre la composición del microbioma intestinal y el riesgo de desarrollar EA

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo complejo cuya etiología involucra tanto factores genéticos como ambientales. Estudios recientes han sugerido una conexión importante entre la composición del microbioma intestinal y el riesgo de desarrollar EA, postulando que ciertos genes del microbioma pueden interactuar con genes humanos específicos, influyendo en la patogénesis de la enfermedad. Esta revisión explora las correlaciones genéticas entre los genes del microbioma intestinal y la EA, analizando los mecanismos moleculares que subyacen en esta relación. Se discuten los efectos de la disbiosis intestinal y su influencia en la neuroinflamación, el metabolismo de lípidos y la respuesta inmunitaria, factores claves en la progresión de la EA. Esta información resalta la necesidad de profundizar en las vías de comunicación intestino-cerebro como un aspecto integral en la comprensión de la EA y el diseño de estrategias terapéuticas.

Introducción

• La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las principales causas de demencia en todo el mundo y representa un problema creciente de salud pública. Este trastorno neurodegenerativo progresivo se caracteriza por la acumulación de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de proteína tau en el cerebro, lo que conduce a la disfunción sináptica, pérdida neuronal y, en última instancia, deterioro cognitivo severo. La etiología de la EA es multifactorial, involucrando factores genéticos, epigenéticos, ambientales y de estilo de vida.
• En los últimos años, el microbioma intestinal ha emergido como un componente crítico en la regulación de procesos inflamatorios y metabólicos sistémicos que pueden afectar el sistema nervioso central (SNC). Las correlaciones genéticas entre la EA y los genes del microbioma intestinal sugieren que las bacterias intestinales y sus metabolitos pueden influir en la expresión de genes humanos implicados en la inflamación y el metabolismo neuronal. Esta revisión se centra en la interacción entre genes específicos del microbioma y genes de susceptibilidad a la EA, como el gen de la apolipoproteína E (APOE), evaluando cómo estas interacciones pueden contribuir a la neuroinflamación y al desarrollo de la EA.

Microbioma intestinal y su papel en la salud cerebral

• El microbioma intestinal está compuesto por billones de microorganismos, incluyendo bacterias, virus y hongos, que residen principalmente en el tracto gastrointestinal humano. Estos microorganismos no solo son fundamentales para la digestión y absorción de nutrientes, sino que también influyen en una variedad de procesos fisiológicos, como la modulación del sistema inmunitario, el metabolismo de lípidos y la producción de neurotransmisores. Se ha documentado que los desequilibrios en la composición del microbioma —conocidos como disbiosis— pueden desencadenar inflamación sistémica, lo cual tiene implicaciones en una variedad de enfermedades, incluyendo trastornos neurodegenerativos como la EA.
• La comunicación entre el intestino y el cerebro, denominada eje intestino-cerebro, implica señales a través del sistema nervioso entérico, el sistema inmunitario y el sistema endocrino. Los metabolitos producidos por el microbioma intestinal, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y el triptófano, pueden atravesar la barrera hematoencefálica y afectar la función neuronal y la neuroinflamación. Esta interacción sugiere que las alteraciones en el microbioma podrían afectar directamente la salud cerebral y contribuir al riesgo de desarrollar EA.

Correlaciones genéticas entre genes del microbioma y la EA

• Los estudios de asociación genética han identificado varios genes humanos que están asociados con un mayor riesgo de desarrollar EA. Entre ellos, el gen APOE es uno de los factores de riesgo más conocidos; particularmente, el alelo APOE-ε4 está altamente relacionado con un mayor riesgo de EA.
• Además, se han identificado otras variantes genéticas en genes como TREM2 y BIN1, los cuales están implicados en la regulación de la inmunidad y el procesamiento de lípidos en el cerebro.
• El microbioma intestinal contiene su propio conjunto de genes que codifican para diversas proteínas y metabolitos. Algunos estudios han mostrado que ciertos genes bacterianos pueden influir en la expresión de genes humanos mediante interacciones moleculares que aún no se comprenden completamente. Por ejemplo, las bacterias productoras de lipopolisacáridos (LPS) pueden activar rutas de señalización proinflamatorias en células inmunitarias periféricas, generando una respuesta inflamatoria que afecta el SNC. Esta inflamación neuroinmune podría potenciar la neurodegeneración observada en la EA.

Disbiosis y neuroinflamación en la EA

• La disbiosis intestinal está asociada con una producción alterada de LPS y otros metabolitos bacterianos, que pueden cruzar la barrera hematoencefálica y activar microglía, las células inmunitarias del SNC. En la EA, la microglía activada libera citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), promoviendo un ambiente neurotóxico que exacerba la acumulación de beta-amiloide y la fosforilación de tau.
• La disbiosis también afecta la producción de AGCC, los cuales tienen un papel antiinflamatorio en el SNC. En condiciones de salud, los AGCC, como el butirato, mantienen la integridad de la barrera intestinal y la función inmunitaria. Sin embargo, en presencia de disbiosis, los niveles de AGCC se reducen, debilitando las defensas inmunitarias y permitiendo que los metabolitos inflamatorios bacterianos lleguen al cerebro, exacerbando el daño neuronal en la EA.

Interacción entre el gen APOE y el microbioma intestinal

• El alelo APOE-ε4, vinculado a un mayor riesgo de EA, afecta el metabolismo de lípidos en el cerebro y en otros tejidos. Investigaciones han demostrado que los portadores de APOE-ε4 presentan diferencias en la composición del microbioma en comparación con los no portadores. Específicamente, en estos individuos se ha observado una mayor prevalencia de bacterias proinflamatorias y una menor diversidad bacteriana, lo cual podría contribuir a la inflamación sistémica y, eventualmente, a la neuroinflamación.
• Esta interacción se vuelve particularmente relevante debido a que APOE también modula la respuesta inmune y la activación microglial en el cerebro. En presencia de disbiosis, la activación microglial es exacerbada en individuos APOE-ε4, lo que aumenta la susceptibilidad a la acumulación de amiloide y al daño sináptico. Esta evidencia sugiere que el genotipo APOE puede influir en la vulnerabilidad del cerebro a los efectos inflamatorios del microbioma, estableciendo un vínculo crucial entre la genética humana y la composición bacteriana intestinal en la EA.

Producción de metabolitos microbianos y su efecto en la EA

• Los metabolitos microbianos, incluyendo el triptófano, el butirato y las vitaminas del grupo B, juegan un papel importante en la regulación de la función neuronal y la inmunidad. El triptófano, por ejemplo, es un precursor de la serotonina y otros metabolitos neuroactivos que modulan el estado de ánimo y la función cognitiva. En la EA, se ha observado una alteración en las rutas de metabolismo del triptófano, asociada con niveles elevados de quinurenina, un metabolito neurotóxico.
• El butirato, un AGCC producido por bacterias como Faecalibacterium prausnitzii, tiene efectos antiinflamatorios que protegen el cerebro del daño oxidativo y modulan la activación microglial. La disminución en la producción de butirato debido a la disbiosis puede contribuir a la neuroinflamación y al estrés oxidativo, exacerbando los síntomas de la EA.

Conclusión

La evidencia actual indica que existe una conexión compleja entre la composición genética del microbioma intestinal y los genes humanos de susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer. Esta interrelación implica una red de señales moleculares y genéticas que median la inflamación, el metabolismo de lípidos y la neuroprotección. El microbioma intestinal y sus metabolitos ejercen una influencia significativa en la salud cerebral, y la disbiosis podría ser un factor clave en la predisposición a la EA, especialmente en individuos con variantes genéticas de alto riesgo, como APOE-ε4. Comprender estas interacciones puede contribuir a un abordaje más integral en el tratamiento y manejo de la EA, considerando tanto los factores genéticos como la modulación del microbioma.

• La EA es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la acumulación de beta-amiloide y proteína tau, cuya progresión está influida por factores tanto genéticos como ambientales.
• El microbioma intestinal desempeña un rol crucial en la regulación de la inflamación sistémica y en la producción de metabolitos neuroactivos que afectan la función cerebral.
• La disbiosis intestinal —desequilibrio en la composición del microbioma— altera la producción de LPS y AGCC, lo que contribuye a la activación microglial y la neuroinflamación, elementos clave en la EA.
• El alelo APOE-ε4, un factor genético de riesgo en la EA, se asocia con una microbiota intestinal proinflamatoria, que aumenta la susceptibilidad al daño cerebral.
• Metabolitos microbianos como el triptófano y el butirato son esenciales para la neuroprotección; su alteración en condiciones de disbiosis podría favorecer la progresión de la EA.
• Las correlaciones genéticas entre genes de susceptibilidad a la EA y genes bacterianos específicos sugieren que la interacción microbioma-genética podría influir en la neurodegeneración.
• Comprender las interacciones entre el microbioma intestinal y los factores genéticos de la EA es clave para un enfoque integral en el manejo de esta enfermedad, integrando la modulación del microbioma y los aspectos genéticos del paciente.