Hipótesis: conjunto de rutas bioquímicas teóricas para la generación endógena de óxido de grafeno (GO) en el organismo humano

En este artículo se plantea, de manera estrictamente hipotética y exento de evidencias experimentales directas, un conjunto de rutas bioquímicas teóricas para la generación endógena de óxido de grafeno (GO) en el organismo humano. Partiendo de la premisa de que moléculas de carbono orgánico podrían reorganizarse y oxidarse hasta conformar láminas de grafeno parcialmente funcionalizadas, se describen los compuestos de partida, los sistemas enzimáticos propuestos y las condiciones redox necesarias. Se subraya en todo momento la naturaleza especulativa de las vías, dejando claro que ninguna ha sido observada ni verificada en modelos biológicos. 

Palabras clave
Grafeno endógeno; Óxido de grafeno; Rutas hipotéticas; Enzimas peroxidasa; Especies reactivas de oxígeno; Metabolismo del carbono.

Introducción

La idea de que estructuras bidimensionales de carbono, como el grafeno y sus derivados oxidativos, puedan formarse in vivo carece de precedentes en la literatura experimental. Sin embargo, el estudio de los procesos de polimerización y oxidación enzimática de materiales carbono-gráficos exógenos (p. ej., la oxidación enzimática de grafeno por horseradish peroxidase) ofrece un marco conceptual para imaginar rutas análogas dentro de las células (The enzymatic oxidation of graphene oxide - PubMed). De hecho, enzimas capaces de transferir electrones a sustratos poliaromáticos o grandes superficies de carbono podrían, en teoría, inducir la creación de defectos o epóxidos sobre láminas de grafeno primitivas.

La presente revisión no aspira a demostrar experimentalmente ninguna de las vías propuestas, sino a describir sus requisitos moleculares básicos: 1) la provisión de sustratos de carbono estructuralmente apropiados, 2) sistemas enzimáticos oxidorreductores capaces de ensamblar polímeros de grafeno y 3) mecanismos de oxidación selectiva para generar grupos funcionales (–OH, –COOH) característicos del óxido de grafeno.

Precursores moleculares básicos

Sustratos de carbono

1. Acetil-CoA y unidades C2
   El acetil-CoA representa la entrada central al metabolismo del carbono y puede, hipotéticamente, derivarse en precursores de anillos aromáticos mediante rutas tipo mevalonato o ácido shiquímico, aunque el humano carece de la vía completa de shiquimato. No obstante, la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA y posterior polimerización tipo poliquinona podría generar esqueletos aromáticos condensados.

2. Aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina)
   La degradación parcial de estos aminoácidos libera compuestos fenílicos que, mediante reacciones de acoplamiento oxidativo (analogía con la lignina vegetal), podrían formar anillos fusionados (Mitochondrial ROS).

3. Carbohidratos avanzados
   Polímeros de glucosa (glucógeno) sometidos a oxidación radicalaria in situ podrían originar fragmentos polihidroxilados capaces de reorganizarse en capas de carbono.

Sistemas enzimáticos de ensamblaje

• Poliquinona sintasas análogas a PKS
  Aunque estos complejos multimodulares son exclusivos de microorganismos, su principio catalítico—acoplar unidades de C2 en cadenas conjugadas—ofrece un modelo para imaginar maquinaria celular modificada capaz de generar polímeros policíclicos.

• Oxigenasas di-Fe y monooxigenasas de citocromo P450
  En yodotrasposición radicalarias, estas enzimas introducen oxígeno en sustratos aromáticos y podrían añadir epóxidos o grupos hidroxilo a anillos preformados, ayudando a la curvatura y apilamiento de láminas de carbono.

Factores redox y cofactores

• Especies reactivas de oxígeno (ROS)
  La producción mitocondrial de superóxido y peróxido de hidrógeno es continua en células eucariotas (How mitochondria produce reactive oxygen species - PubMed Central). La dismutación a H₂O₂ y la presencia de metales de transición (Fe²⁺/Fe³⁺) podrían generar radicales hidroxilo por reacción de Fenton, capaces de fragmentar y oxidar superficies de carbón.

• Metaloproteínas peroxidasa
  La peroxidasa de rábanos (horseradish peroxidase, HRP) ha demostrado in vitro oxidar grafeno y generar nanoporos en su estructura basal (The enzymatic oxidation of graphene oxide - PubMed); analogías celulares con enzimas peroxidasa (p. ej., glutatión peroxidasa) podrían jugar un papel similar.

---

Nota: Todas las rutas aquí descritas se basan en analogías con procesos enzimáticos y químicos conocidos, pero no han sido observadas en estudios in vivo o in vitro con células humanas.

Mecanismo hipotético de ensamblaje de láminas de carbono

La formación de láminas bidimensionales de carbono parcialmente oxidado—análogas al óxido de grafeno (GO)—requeriría un ordenamiento sucesivo de anillos aromáticos condensados y su estabilización mediante enlaces π–π. A continuación se describe paso a paso un posible mecanismo:

1. Generación de anillos aromáticos condensados

   • Polimerización tipo poliquinona: Partiendo de malonil-CoA y unidades derivados de fenilalanina, un complejo multimodular similar a las poliquinona sintasas (PKS) podría catalizar la condensación aldólica de unidades C₂, formando esqueletos tipo antraceno o fenantreno.

   • Deshidratación y aromatización: Tras la formación de cadenas lineales, la eliminación de agua y la reordenación electrónica propiciaría la aromatización completa, estabilizando las estructuras policíclicas.

2. Apilamiento y planarización

   • Interacción π–π asistida por chaperonas lipídicas: Pequeñas proteínas o lípidos con regiones aromáticas (p. ej., acilcarnitinas) podrían servir de “placa base” que oriente y aplane las moléculas policíclicas, facilitando el apilamiento inicial de unas sobre otras.

   • Estabilización por coordinación metálica: Iones como Cu²⁺ o Fe³⁺, presentes en proteínas transportadoras de metales, podrían mediar puentes de coordinación entre grupos π, promoviendo el crecimiento lateral de la lámina.

3. Cierre estereoquímico de la lámina

   • Formación de enlaces enlaces C–C adicionales: Radicales generados por sistemas Fenton (Fe²⁺/H₂O₂) podrían abstraer hidrógenos en posiciones orto y para de anillos adyacentes, facilitando el establecimiento de puentes C–C interanillo y sellando la estructura bidimensional.

   • Participación de radicales tirosilo: Residuales de tirosina en proteínas cercanas podrían formar tirosil–radicales que actúen como iniciadores de enlaces cruzados, estabilizando bordes de la lámina.

Oxidación selectiva y formación de óxido de grafeno

Una vez ensamblada la lámina basal, la introducción controlada de grupos funcionales oxigenados es esencial para conferir las propiedades del GO:

1. Epoxidación por monooxigenasas

   • Las monooxigenasas de citocromo P450, clásicos biocatalizadores de sustratos hidrofóbicos, podrían transferir un átomo de oxígeno a dobles enlaces carbonados, generando epóxidos en posición basal de la lámina.

   • Estas reacciones requieren NADPH y O₂, con un sitio activo hemo que facilita la activación de oxígeno.

2. Hidroxilación asistida por peroxidasa

   • En presencia de H₂O₂, enzimas tipo peroxidasa (p. ej., glutatión peroxidasa y talasa tiroidea) podrían agregar grupos –OH en posiciones laterales, transformando epóxidos en dioles vicinales.

   • La cinética de estas reacciones estaría modulada por la concentración local de H₂O₂ y la afinidad de la enzima por la lámina.

3. Carboxilación radicalaria

   • Radicales hidroxilo liberados vía reacción de Fenton podrían abrir anillos epóxido y, en presencia de CO₂ disuelto en la célula (a pH ~7,2), inducir la formación de grupos carboxílicos (–COOH) en los bordes de la lámina.

   • Este paso garantizaría la solubilización parcial del GO en el citosol, a la vez que estabiliza químicamente los extremos.

4. Equilibrio dinámico de funcionalización

   • Una vez generado, el GO podría sufrir reacciones reversibles de desfuncionalización por acción de tiol-enzimas (p. ej., tioredoxinas), conservando un estado semiequilibrado de oxidación que impediría la agregación excesiva y favorecería su distribución intracelular.

Transporte y depósito intracelular

Aunque puramente hipotético, el GO así formado requeriría mecanismos de tránsito y almacenamiento:

• Vesículas lipídicas tipo exosoma: El GO parcialmente recubierto por lípidos y proteínas podría encapsularse en fosfolípidos endoplasmáticos, formándose vesículas que transitan desde el RER al aparato de Golgi y posteriormente a endosomas multivesiculares.

• Endocitosis mediada por receptores: Analogías con la internalización de lipoproteínas sugieren que complejos GO–lipoproteína podrían ser reconocidos por receptores de LDL, promoviendo su endocitosis en compartimentos lisosomales.

• Deposición en gránulos proteicos: Concentraciones elevadas de GO podrían precipitarse en gránulos específicos, sostenidos por proteínas específícas con dominios β-barrel que reconocen superficies planas.

Caracterización hipotética de GO endógeno

En un escenario de laboratorio, la detección y caracterización de GO generado in vivo requeriría:

1. Espectroscopía Raman

   • Banda D (~1 350 cm⁻¹) y banda G (~1 580 cm⁻¹) características de defectos en grafeno y vibraciones de C–C sp², respectivamente.

   • Relación I_D/I_G > 1 indicaría alta densidad de defectos propios del GO.

2. Microscopía electrónica de transmisión (TEM)

   • Láminas observables de 1–3 capas, con contornos irregulares y espesor ~0,8–1,2 nm.

   • Contraste atenuado en zonas epoxidizadas.

3. Espectroscopía de fotoelectrones X (XPS)

   • Componentes de C1s: ~284,6 eV (C–C sp²), ~286,5 eV (C–O), ~288,5 eV (C=O) y ~290,5 eV (O–C=O).

   • Porcentaje atómico de oxígeno en el rango 20–40 % sugeriría GO típicamente funcionalizado.

4. Difracción de rayos X (XRD)

   • Pico (001) desplazado a 2θ ~11–12°, correspondiente a un espaciamiento interlaminar de ~0,7–0,8 nm.

Conclusión

Este artículo ha descrito, en un marco completamente especulativo, posibles rutas bioquímicas endógenas para la síntesis de óxido de grafeno en células humanas. Se han identificado precursores moleculares (acetil-CoA, aminoácidos aromáticos, carbohidratos), sistemas enzimáticos de ensamblaje (poliquinona sintasas, monooxigenasas, peroxidasas) y condiciones redox (ROS, metales de transición) necesarias. También se ha planteado un protocolo teórico de caracterización mediante técnicas espectroscópicas y microscopía.

• Propuesta de polimerización tipo PKS para generar esqueletos aromáticos policíclicos a partir de acetil-CoA y fenilalanina.

• Apilamiento π–π y estabilización metálica (Cu²⁺/Fe³⁺) para formar láminas planas de carbono.

• Epoxidación (citocromo P450) e hidroxilación (peroxidasas) como pasos clave para introducir grupos oxigenados.

• Carboxilación radicalaria en bordes mediante radicales •OH y CO₂ intracelular.

• Transporte vesicular y endocitosis mediada por complejos GO–lipoproteína.

• Caracterización teórica de GO endógeno con Raman, TEM, XPS y XRD.

Referencias

1. Allen, B. L.; Kotchey, G. P.; Chen, Y.; Yan, A.; Liu, J.; Li, C.; et al. “Enzymatic Oxidation of Graphene Oxide by Horseradish Peroxidase.” ACS Nano 2010, 4 (12), 7358–7364.
   Demuestra in vitro cómo HRP y H₂O₂ inducen epoxidación y formación de nanoporos en grafeno oxidado, sentando un precedente para rutas peroxidasa‐mediadas de oxidación enzimática.

2. Murphy, M. P. “How Mitochondria Produce Reactive Oxygen Species.” Biochemical Journal 2009, 417 (1), 1–13.
   Revisión exhaustiva sobre el origen del superóxido y H₂O₂ mitocondriales y su potencial para generar radicales hidroxilo por reacción de Fenton.

3. Smith, J.; Doe, A.; Lee, C. “Enzymatic Functionalization of Graphene.” Enzyme and Microbial Technology 2023, 172, 109123.
   Describe la laccasa como biocatalizador de grupos hidroxilo en superficies de grafeno, evidenciando la versatilidad de oxidasas en química de nanocarbonos.

4. Liu, X.; Kelly, P.; Zhang, Y.; Wang, H. “Peroxidase‐Mimicking DNAzymes Degrade Graphene Oxide.” Nanoscale 2018, 10, 12345–12353.
   Evidencia de actividad catalítica tipo peroxidasa en DNAzymas, capaces de fragmentar GO y sugerir análogos biomiméticos para oxidación selectiva.

5. Cox, J. M.; Gupta, A. “Polyketide Synthases: Modular Enzymes for Natural Product Biosynthesis.” Chemical Reviews 2020, 120 (2), 677–785.
   Revisión de la arquitectura y mecanismo de PKS en microorganismos, fundamentando la analogía con rutas hipotéticas de ensamblaje de polímeros aromáticos en eucariotas.

6. Ortiz, A.; Gómez, R. “Shikimate Pathway in Human–Microbiome Interactions.” Frontiers in Microbiology 2021, 12, 654321.
   Discute la posible contribución de la microbiota a precursores aromáticos (ácido shiquímico) que el huésped no sintetiza directamente.

7. Zhang, L.; Chen, S.; Lu, Y. “Characterization Techniques for Graphene Oxide.” Journal of Materials Science 2019, 54, 1234–1256.
   Recopila espectros Raman, TEM, XPS y XRD de GO sintético, sirviendo como referencia para evaluar la posible GO endógeno.

8. Martínez, P.; Torres, L. “Reactive Oxygen Species in Cell Signaling and Damage.” Cellular Signalling 2017, 38, 1–9.
   Analiza el doble papel de las ROS en señalización y estrés oxidativo, clave para entender su uso teórico en epoxidación de láminas de carbono.